近几十年来,随着人们对疾病机理的了解不断深入,大量的研究发现单一靶点药物对于治疗多致病因素的疾病,如神经退行性疾病、艾滋病、糖尿病、心血管疾病、肿瘤、哮喘等,效果并不理想。在很多时候,这种作用于单一靶点的高选择性的药物,并没有在体内也起到相应的作用。因此,多靶点药物研发的模式在近年来受到人们的广泛关注。在治疗复杂性疾病上,发展多靶点药物可能会是新的药物研发途径。本文以多靶点设计策略为基本思想,针对阿尔茨海默症(AD)和哮喘的发病机制,设计、合成了几类多靶点小分子化合物,并进行了生物活性评价。活性测试结果表明,所设计的化合物都具有作用于多个靶点的活性。这些工作为新型多靶点抗AD和哮喘药物的开发提供了有益的尝试。　　 本研究主要内容包括：⑴设计并合成了一系列小檗碱与苯二酚、褪黑素、阿魏酸的杂合衍生物,并考察了它们抗AD的生物活性。结果表明它们具有抑制AChE/BuChE、抑制Aβ聚集和抗氧化生物活性。与先导化合物小檗碱相比,所有设计的化合物都有更好的抑制Aβ聚集和抗氧化的性质。例如小檗碱与邻苯二酚杂合衍生物42,AChE抑制活性为0.123uM,抗氧化活性为3.54Trolox当量,20uM时对Aβ聚集的抑制率为84.5％。对苯二酚小檗碱杂合衍生物46,具有最好的Aβ聚集的抑制活性(92％,20uM),抗氧化值为3.54个Trolox当量,以及较好的AChE、BuChE抑制活性,IC50分别为0.460 uM和2.06 uM。⑵以姜黄素为基础,我们基于多靶点策略设计并合成了一系列茚酮类衍生物。它们具有广泛的抑制Aβ聚集,抗氧化等生物活性。尤其是二酚类化合物59a-d,具有很好的抑制Aβ聚集,抗氧化活性,同时还具有金属螯合的作用。对于以Aβ沉积为主要特征的AD,这类具有多靶点生物活性化合物的设计,为AD的治疗研究提供了一条有参考意义的途径。⑶设计了一类同时作用于β2肾上腺素受体(β2-AR)和磷酸二酯酶4(PDE4)的双靶点抗哮喘化合物。通过二胺链把β2-AR和PDE4母核连接起来。一方面通过激活β2-AR促进cAMP的生成,另一方面抑制PDE4,减少对cAMP的水解。提升cAMP水平,调解一系列信号通路,达到使气管舒张以及抗炎的目的。