5-FU经不同途径区域化疗在肝脏和肿瘤中的浓度分布特征及抑制肝癌生长的研究

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本文拟从药物浓度及其对肝癌的抑制效果和相关机制方面对肝癌化疗进行研究。 本研究以5-FU为肝癌化疗代表药物,旨在通过实验分别比较在外周静脉注射和不同途径区域性灌注化疗药物时,肝癌和肝脏组织及血浆中药物浓度分布变化规律;通过观察经不同途径区域化疗对大鼠肝癌生长的抑制作用和对肝癌细胞凋亡的影响,以及肝功能和血白细胞、甲胎蛋白的变化;并进一步通过观察不同途径区域灌注化疗对肝癌血管生成的影响,探讨区域性灌注化疗对肝脏恶性肿瘤化学治疗的作用。   第一部分 5-FU经不同途径区域化疗在肝脏和肿瘤中的浓度分布的研究   第一节不同给药途径下5-FU在肝脏和血液中动态分布的研究   目的: 通过比较分别在外周静脉注射和多种不同途径区域性灌注下,5-FU在肝脏组织和血浆中动态分布,探讨区域性灌注化疗时药物在肝脏和血浆中的分布变化规律。 结论: 一、区域灌注化疗可通过提高肝脏药物有效治疗浓度增加化疗的效果,同时减少化疗药物在外周血中的暴露降低毒副作用。 二、门静脉灌注化疗在肝脏组织中的相对治疗优势度稍优于肝动脉灌注。 三、高效液相色谱法(HPLC)测定5-FU样品浓度预处理简单、专一性强,精密程度高,具有高效、快速、准确的优点。 第二节不同给药途径下5-FU在肝脏及肝肿瘤中的浓度差异  目的: 在第一节的基础上进一步探讨在不同给药途径区域灌注下5-FU在大鼠肝癌中的浓度差异,探讨药物浓度在区域性灌注化疗时对肝癌的化学治疗作用。 结论: 一、采用氢化可的松连续注射抑制大鼠免疫功能的方法建立大鼠CBRH-7919肝细胞性肝癌原位模型具有成瘤率高且方法简单、不需特殊设备和条件的优点,是一种较理想的肝癌模型建立方法。 二、区域灌注化疗可有效提高肝脏和肿瘤中的治疗药物浓度增加抗肿瘤效果,同时减少化疗药物在外周血中的暴露而降低药物的毒副作用。 三、经结扎肝动脉后的门静脉灌注和经肝动脉灌注是肝癌区域性化疗的两种较好用药途径。 第二部分 不同途径区域化疗对大鼠肝癌的生长抑制作用      目的: 通过观察5-FU经不同途径区域化疗对大鼠肝癌生长的抑制作用和对肝癌细胞凋亡的影响,以及肝功能和血白细胞、甲胎蛋白的变化,为选择肝癌区域灌注化疗的更有效途径提供实验依据。 结论: 一、区域性灌注化疗比外周静脉化疗更有效抑制肝癌生长,其中经结扎肝动脉的门静脉化疗和经肝动脉灌注化疗是两种比较有效的区域化疗途径。 二、区域性灌注化疗可以更有效降低肝癌大鼠血浆AFP水平。 三、区域性灌注化疗可以减少化疗的全身毒副作用,但对肝功能损害比外周静脉化疗大。 四、区域性灌注化疗比经外周静脉注射化疗更有效促进肝癌细胞凋亡,其中经结扎肝动脉的门静脉化疗和经肝动脉灌注化疗两种途径更有效促进肝癌细胞凋亡。有效促进肝癌细胞凋亡可能是区域性灌注化疗显著抑制肝癌牛长的机制之一。 第三部分 不同途径区域化疗对肝癌血管生成的影响    目的: 通过对大鼠移植性肝癌进行不同途径区域灌注化疗,研究不同给药途径下化疗对肿瘤血管生成的影响。 结论: 一.区域性灌注化疗可有效抑制肝癌血管生成。 二.经结扎肝动脉的门静脉灌注化疗或经肝动脉灌注化疗是两个比较有效抑制肝癌血管生成的区域性灌注化疗途径。 三.区域性灌注化疗抗肿瘤血管生成的机制可能是抑制肿瘤组织VEGF的表达,减少肿瘤组织内血管生成,并使MVD降低,从而抑制肿瘤生长。
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