MRKH综合征(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome)指先天性的子宫及阴道上2/3段缺失,也就是人们常说的“石女”。从古代起,不少戏剧作品和笔记小说中就有对“石女”的记载和描绘,可见普通大众和科学家们一样,都对此怀有极为强烈的好奇心。但几百年来“石女”的产生原因一直是一个悬而未决的科学之谜。从目前的研究结果看,大部分“石女”实际上是罹患了一种由未知的遗传缺陷引起,以先天性始基子宫、无阴道为主要表现的遗传病。因此找到导致“石女”发病的遗传学基础,将有助于科学解释这一历史悠久的自然之谜。然而由于本病为罕见病,加之患者不能生育,具有良好研究价值的家系十分罕见,给病因研究带来困难。在传统的微卫星全基因组连锁分析难以奏效的情况下,以往的研究者先是试图采用定位候选克隆的策略,检验了胚胎发育、器官形成、性别分化过程中的一系列关键基因,均未能发现有意义的突变；继而基于全基因组扫描芯片技术,报道少数患者的染色体存在某些微重复区域,但不能确定与本病的发病相关。时至今日,MRKH综合征在遗传方式确证、致病基因定位、不完全外显率和多样化表现度背后的原因揭示等一系列问题上,都还没有得到满意的解答。我们在临床中发现一个世代连续发病的MRKH综合征家系,现存活患者3名。①结合系谱分析、临床表现,确定其可能的遗传模式。②利用覆盖全基因组的array CGH微阵列比较基因组杂交芯片,对先证者检测染色体结构变异,并针对其X染色体MOSPD1基因附近的可疑重复变异区设计2对实时定量PCR引物,扩增相应片段,进行实时荧光定量PCR验证分析。③接着我们选取家系中连续两代发病,且亲缘关系较远的2位患者进行全外显子组测序,对2位患者的共有变异应用Sanger测序法进行家系内共分离验证。主要结果：①本家系的遗传方式为典型的常染色体显性遗传,合并外显不完全。②家系患者不存在DNA拷贝数变异。③共找到5个可能的致病突变,均为杂合性单碱基替换突变,均为家系内3例患者及各自母亲所共有；其中,B淋巴细胞9类似物编码基因BCL9L第2711位的C突变为T(相应的第904位密码子由S变为L)、载脂蛋白B编码基因APOB第9412位的C突变为G(相应的第3138位密码子由P变为A)、ATP依赖的RNA解旋酶编码基因DQX1第290位的A突变为G(相应的第97位密码子由Q变为R)致病的可能性相对较大,肌球蛋白VII编码基因MYO7B第4862位的C突变为T(相应的第1621位密码子由A变为V)、犬尿氨酸酶编码基因KYNU3’末端非编码区A→G单碱基改变致病的可能性较小。结论：本家系符合常染色体显性遗传合并外显不全,这为本病遗传方式的确证增加了有力佐证；本家系不存在DNA拷贝数变异或染色体结构变异；本家系病因可能为杂合性的单碱基替换突变,特别是错义突变；推测本家系不完全外显率、多样化表现度的原因可能与中胚层发育信号的激活异常有关,也可能涉及脂类或糖类代谢异常而影响到胚胎早期发育。