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众所周知,在病理研究中,临床前模型可以及时地监测疾病进展,允许对疾病发展过程中的结构和分子变化进行侵入性研究,并允许对潜在的治疗药物进行相对简单的测试。动物模型有助于更有效、更方便地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。由于每个动物模型只针对疾病的某个特定领域,因此需要针对性的开发合适的动物模型。精神分裂症是一种独特的异质性精神障碍,临床症状复杂多样,差异很大。嗅觉系统异常常见于精神分裂症病人的报道中,其中结构异常表现为:嗅球（OB）体积减少、嗅沟深度异常、内嗅皮质体积减少等;功能异常表现为:气味识别障碍、检测阈值敏感性下降、嗅觉辨别力和嗅觉记忆障碍等。对于精神分裂症患者嗅觉系统的改变背后的机制仍不清楚。已有的精神分裂症嗅觉动物模型研究局限于模拟精神分裂症患者嗅觉变化的行为反应,而没有从神经解剖学评估嗅觉结构的变化。一型糖尿病（TIDM）是一种自身免疫性疾病,其特征是T细胞介导的胰腺中分泌胰岛素的胰岛β细胞的丢失或破坏。T1DM对患者的大脑结构与功能会产生负面影响,可导致糖尿病脑病,患者会出现诸如灰质萎缩、白质改变、脑代谢异常、认知功能障碍、脑功能下降等多种糖尿病脑损伤表现。T1DM患者由于胰岛素的绝对缺乏需要终生摄取外源性胰岛素。目前国内外对胰岛素治疗糖尿病脑病的影像学研究资料还很少。因此本文构建了重复给药NMDA受体拮抗剂MK-801诱导的类精神分裂症成年大鼠OB萎缩模型,探讨OB体积减少和嗅觉功能损伤背后可能的神经发生的作用;构建了链脲佐菌素（STZ）诱导的长期高血糖T1DM大鼠模型,和长期胰岛素治疗血糖控制良好的TIDM大鼠模型,观察胰岛素对TIDM大鼠大脑结构与海马代谢的改变。对于类精神分裂症动物模型,我们应用快速弛豫增强（RARE）的T2加权成像和扩散张量成像（DTI）技术衡量重复给药MK-801对成年大鼠OB结构的影响,结合嗅觉行为学实验（埋藏食物小球实验）和免疫组织化学实验,成功构建了类似临床精神分裂症患者的嗅觉功能异常和OB灰质体积萎缩的大鼠模型,且大鼠模型OB体积与行为学测试的功能指标显著相关;同时发现脑室下区（SVZ）和OB中增殖细胞减少。而MK-801造成的嗅觉功能和OB体积的异常在给药结束4周后被发现是可以自发恢复的,同时OB中成年新生的细胞存活增加。这些结果表明重复MK-801给药对成年大鼠的影响既有短期效应,比如OB体积减少,嗅觉功能减弱,SVZ-OB细胞增殖减少;又有长期影响,比如OB成年新生细胞的存活增加,这种变化可能与神经发生的可塑性有关。对于TIDM模型,首先我们构建了 STZ诱导的1型糖尿病（TIDM）大鼠及长期胰岛素治疗的TIDM大鼠,胰岛素治疗组大鼠血糖与体重控制良好,TIDM模型组大鼠血糖显著升高,体重显著降低;应用RARE T2加权成像对全脑体积进行了分析,结果发现TIDM模型组大鼠全脑大面积萎缩,长期胰岛素治疗组较TIDM模型组全脑体积增加,宏观上与对照组无显著差异;其具体表现为脑室体积膨胀;胼胝体小钳、腹侧苍白球灰质萎缩;背侧内虹膜状核、前连合前端、尾壳核、腹侧苍白球、内侧视前区等脑区白质体积膨胀;梨状皮层、海马白质体积萎缩。我们的研究表明长期胰岛素治疗可以成功改善T1DM对大脑体积的损伤。其次我们应用IH MRS技术对STZ诱导的T1DM大鼠及长期胰岛素治疗的TIDM大鼠右侧海马的代谢物进行了分析。结果发现T1DM模型组肌醇（Ins）、牛磺酸（Tau）与谷氨酸（Glu）浓度,Glu/谷氨酰胺（Gln）、Glu/氮乙酰天冬氨酸（NAA）较对照组显著升高;胰岛素治疗组Ins与Tau浓度较T1DM模型组显著降低,与对照组无差别;Glu、Glx（Glu+Gln）浓度、Glu/NAA水平较对照组显著升高。结果表明T1DM大鼠海马区代谢物Ins浓度与Tau浓度对胰岛素治疗敏感。提示胰岛素治疗T1DM大鼠海马区神经胶质细胞增生得到改善,渗透压未失衡。长期胰岛素治疗未改变T1DM大鼠海马区Glu浓度升高的情况,可能与脑代谢活动的增加或胰岛素的神经营养作用有关。总的来说,本论文工作可分为两部分,①发现重复给药MK-801可以在成年大鼠中引发OB体积萎缩和嗅觉功能损伤,与临床精神分裂症患者的嗅觉系统损伤类似,且OB体积与嗅觉功能相关。同时MK-801影响SVZ-OB成年神经发生,暗示成年神经发生的可塑性可能参与MK-801对嗅觉系统的影响。②发现长期胰岛素治疗可减小或恢复大部分STZ诱导的T1DM大鼠的大脑结构损伤。T1DM大鼠海马中与神经胶质细胞增生和渗透压相关的代谢物Ins和Tau浓度对长期胰岛素治疗敏感,长期胰岛素治疗可能发挥神经营养作用。