肥胖是一种在全球范围内流行的重大慢性疾病,被视为“21世纪公共健康的最大威胁”。目前一致认为肥胖是由遗传易感性,表观遗传,宏基因组和环境之间的相互作用引起的,近年来的相关研究在揭示肥胖的病理生理学结构方面取得了重大进展。尤其是肠道微生物群,被认为是参与体重管理并可以预防及治疗肥胖的一个新的靶标。然而,现有的关联研究和证据,并不能确定它们与肥胖之间的因果关系,即导致超重或肥胖发展及其后果的复杂途径至今尚未完全了解。当然,目前我们在肥胖相关知识方面的最大问题并不在于导致肥胖发生的风险因素数量上,也不在于它们对肥胖发生风险的独立影响,而是在于它们之间是如何相互作用的,从而产生了今天这种被不幸地称为“全球性”的流行病。所以,我们希望通过多学科、多组学的关联分析方法,探索肥胖易感SNP和DNA甲基化修饰对肠道微生物群的影响以及它们之间的相互作用。本研究以BMI为分类标准招募符合此次试验的正常（18.5≤BMI<24）、超重（24≤BMI<28）和肥胖（BMI≥28）的调查对象,采用16S r RNA测序、KASP和q-MSP方法分别测定所有受试者的肠道微生物群、SNP基因型和DNA甲基化率,揭示肥胖人群易感SNP和DNA甲基化对肠道微生物群的影响及它们之间的相互作用。研究发现体重增加与肠道微生物群的多样性显著负相关（p<0.05）。rs713586（C）、rs7612463（C）、rs2237895（C）、rs2237897（C）、rs6265（C）、rs9937053（A）和rs391300（G）这七个SNP的等位基因可能是肥胖等代谢疾病的风险等位基因,与之前的研究报道一致。MAP2K5基因上的cg27219399位点和BDNF基因上的cg26949694位点在所有受试者中分别表现出高甲基化率和低甲基化率,且cg27219399位点甲基化率的下降可能与肥胖相关。对10个SNP、156个细菌和2个甲基化位点的甲基化率作综合分析,发现有9个SNP（除了rs9937053）和60个菌的相关性达到了显著性水平（p<0.05）,FDR校正后仍然有5个SNP和8个细菌显著相关（p＿adjust<0.05）;rs13266634（T）与cg26949694的甲基化率显著正相关（p<0.05）;与cg27219399位点甲基化率显著相关的菌分别主要来源于拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门,与cg26949694位点甲基化率显著负相关的菌都来源于厚壁菌门。网络图分析发现,有13个菌同时受到2个或多个SNP影响,且有6个菌同时受到SNP和DNA甲基化的影响。同时,这些菌也与肥胖性状（体重、BMI和表型）显著相关,包括1门、2纲、2目、3科和11属。进一步分析发现,f＿Clostridiaceae＿1与肥胖的显著正相关性可能在一定程度上受到rs713586（C）和rs10767664（T）的影响;f＿Veillonellaceae和g＿Megamonas与肥胖的显著正相关性可能在一定程度上受到rs2237897（T）的最小等位基因和cg27219399的高甲基化率影响。此外,最为显著的一个例子就是g＿Prevotella＿2,它既与rs7612463（A）显著正相关,又与rs713586（C）和cg27219399甲基化率显著负相关。但是,我们并没有发现它与肥胖有明显的相关性,并且其相对丰度在正常（1.29%）、超重（1.16%）和肥胖（1.19%）人群中也几乎没有差异。这表明SNP位点突变和DNA甲基化修饰变化单独或联合作用都会影响肠道微生物群的组成和丰度,并可能影响疾病进程。本研究结果表明SNP等位基因变异和DNA甲基化修饰单独或联合作用都会影响肠道微生物群的组成和结构,并可能在后期改变个体的疾病易感性。此外,SNP等位基因、DNA甲基化修饰和肠道微生物群之间存在相互作用,并在肥胖发展中起着重要作用。这一新的证据有望在多个层面上深入了解遗传变异和DNA甲基化修饰如何影响肠道微生物群的组成、结构和功能,从而影响健康和疾病结果。