【摘 要】
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肝脏作为人体最大的代谢器官,担任着脂肪合成与运输功能。肝脏脂质代谢的改变导致许多人类疾病的发生,其中就包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。固醇反应元件结合蛋白(SREBP)是
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肝脏作为人体最大的代谢器官,担任着脂肪合成与运输功能。肝脏脂质代谢的改变导致许多人类疾病的发生,其中就包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。固醇反应元件结合蛋白(SREBP)是脂肪合成的主要调节因子,但调控SREBP激活的表观遗传学机制尚未被完全研究清楚。我们之前的研究发现,在小鼠中利用慢病毒系统性敲减染色质重构蛋白brahma-related gene 1(Brg1)能下调促炎介质的合成从而减轻小鼠NASH症状。在本研究中,我们发现Brg1基因肝细胞特异性敲除(HepcKO)小鼠的NASH症状有很大程度改善,包括体重增加减慢、胰岛素敏感性提高、脂肪肝损伤改善、肝脏炎症减少等。RNA测序分析表明,BRG1参与许多肝细胞代谢过程。特别地是,Brg1通过激活脂肪酸生物合成基因转录以促成脂肪生成。机制上,Brg1与SREBP-1c相互作用同时由其招募至脂质合成相关基因的启动子上并优化染色质结构,使其利于SREBP1c结合。另一方面,Brg1调控SREBP剪切激活蛋白(SCAP)以促进SREBP1c成熟及其核内积聚。因此,我们的数据首次证实:在肝脏脂肪合成过程中,Brg1是SREBP1c的一种重要的表观遗传辅因子。
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