外界病原体的多样性和复杂性促使机体进化出了分工明确且具有高度适应性的免疫系统以抵御外界环境中成千上万种病原体的入侵。为了能够抵抗各种类型的微生物,免疫系统针对微生物的不同结构及特征采取高效而特异的免疫应答。例如,胞内细菌及病毒等胞内微生物感染主要介导1型免疫反应,主要包括能够产生γ干扰素的1型固有淋巴细胞(包括ILC1和自然杀伤细胞),CD4阳性1类辅助型T细胞(Th1)以及CD8阳性1类细胞毒性T细胞(TC1);而毒液刺激或寄生虫感染则主要介导2型免疫反应,主要包括能够产生白介素4的ILC2,Th2以及TC2细胞;胞外细菌或真菌感染则主要引起3型免疫反应,主要包括能够产生白介素17的IL3,Th17以及TC17。这个现象反映出了免疫细胞的可塑性和环境依赖性。滤泡辅助性T细胞是一种专职辅助生发中心(GC)反应的CD4阳性辅助性T细胞亚群。滤泡辅助性T细胞表面高表达CXCR5从而定植于淋巴滤泡。在生发中心的亮区,滤泡辅助性T细胞给抗原特异性的B细胞提供重要的信号从而促进生发中心B细胞的体细胞高频突变、抗体类别转换以及亲和力成熟。另外,滤泡辅助性T细胞也在分化后期促进B细胞向记忆性B细胞以及长期存活的浆细胞分化。滤泡辅助性T细胞在1型免疫反应(例如疟疾),2型免疫反应(例如肠道寄生虫感染)及3型免疫反应(例如原发性胆管炎)中均发挥重要作用。在不同类型的免疫应答中,TFH细胞的分化过程非常相似:在TFH细胞初始分化阶段,TCF1、Bcl6以及Ascl2等转录因子上调表达于某些活化的CD4~+T细胞,这将促进CXCR5的表达。之后,CXCR5和Bcl6双阳性的滤泡辅助性T细胞前体将定位于T细胞-B细胞交界区,在这里得到来源于活化B细胞的促分化信号。通过与B细胞的接触,滤泡辅助性T细胞前体将进一步上调Bcl6表达以及一些表面分子(例如PD-1,ICOS等),进一步分化成熟。进入生发中心后,这些分化成熟后的滤泡辅助性T细胞即可通过配体-受体结合以及细胞因子分泌的方式促进生发中心反应。除了以上这些相似性,不同来源的微生物也赋予Tfh一些独有的特征。既往报道指出,不同免疫环境下所产生的Tfh也会表达一些传统辅助性T细胞的种属特异性转录因子,例如T-bet(Th1)、GATA3(Th2)或者RORγt(Th17)。这些转录因子能够分别促进IFNγ、IL4或者IL17的表达,这将有利于生发中心B细胞向适宜的抗体类别转换。然而,Tfh细胞应答究竟在多大程度上依赖这些转录因子并不是很清楚。转录因子T-bet最早被发现作为Th1细胞的特异性转录因子。然而随着相关研究的不断深入,人们发现在1型免疫反应中T-bet广泛表达于多种固有免疫细胞和适应性免疫细胞。在固有免疫系统中,NK细胞表达T-bet可促进其早期分化及终末成熟;ILC及γδT细胞表达T-bet可促进其IFNγ的表达;DC表达T-bet可增强其促进Th1细胞分化的能力;NKT细胞表达T-bet可介导其CD122表达从而促进存活。在适应性免疫系统中,CD4~+T细胞表达T-bet可促进其向Th1细胞分化而抑制其向Th2及Th17等其他细胞亚群分化;CD8~+T细胞表达T-bet可促进其终末分化以及颗粒酶B的分泌;B细胞表达T-bet可促进记忆性B细胞的存活以及IgG2抗体类别转换。鉴于其在固有免疫系统及适应性免疫系统中的重要作用,T-bet被公认为1型免疫应答的主要调控因子。在1型免疫应答中,活化的抗原特异性CD4~+T细胞在活化后主要分化为Th1细胞以及TFH细胞。绝大多数研究都集中在T-bet对Th1细胞分化及功能的调控作用,而一般认为T-bet抑制Tfh细胞分化。然而对于T-bet调控TFH细胞应答的确切作用却相对较少。在本课题中,采用条件敲除小鼠及诱导敲除小鼠模型,我们主要在LCMV病毒感染模型及其他感染/免疫模型中研究了转录因子T-bet对TFH细胞应答的调控作用。另外我们还通过基因芯片的方法在Th1细胞及Tfh细胞中比较了T-bet依赖的转录组差异。体内实验结果显示在1型免疫应答中T-bet一方面轻度抑制TFH细胞的早期分化,另一方面又促进TFH细胞的晚期维持。我们的发现揭示了T-bet在“1型”Tfh细胞中重要且特异的调控作用。这提示我们,调控TFH细胞中T-bet的表达或许可以作为治疗感染疾病、移植排斥、恶性肿瘤以及自身免疫病的重要潜在治疗靶点。