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HGF/c-Met信号通路在细胞运动、生长、转移、侵袭、伤口愈合、组织再生、血管生成等生物学变化中至关重要,但其过度表达往往导致肿瘤的发生、发展、侵袭及转移。因此,c-Met/HGF信号通路成癌症治疗的有效靶点。Class II型c-Met抑制剂具有多靶点、抗耐药性、药效强等特点,逐渐成为c-Met抑制剂的研究热点。基于课题组前期研究及Class II型c-Met抑制剂的结构特征,归纳得到Class II型c-Met抑制活性骨架:A部分为吡啶/嘧啶（并芳环）结构;B部分为单/无取代基的苯环结构;C部分为含1～2个氢键供体/受体原子且满足“五原子规则”的活性片段;D部分为无/多取代的苯环结构。结合以上活性骨架,以Golvatinib为先导化合物,对其进行改造及修饰:（1）A部分首先保留吡啶结构并引入酰胺类柔性链得到吡啶酰胺母核,其次基于骨架跃迁原理得到吡咯并嘧啶母核;（2）C部分基于药效团杂合原理、生物电子等排原理及分子对接模拟等基本改造原理引入含哒嗪酮、三氮唑及萘啶酮等结构的活性片段;（3）B、D部分引入不同取代基。设计得到3个系列68个4-苯氧基吡啶（嘧啶）类c-Met抑制剂。基于逆合成分析法及相关文献的查阅,最终确立母核、侧链以及目标化合物的合成路线。以吡啶酸为原料经多步反应合成母核7a～7e和8a～8e;以苯胺类似物为原料经多步反应制得侧链12a～12f;侧链12a～12f与母核7a～7d缩合得目标化合物XHH-1～XHH-14。以苯硼酸类似物为原料经多步应制得侧链16a～16i;侧链16a～16i与母核7b～7e和8b～8e缩合得目标化合物XHH-15～XHH-50。以4-氯-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶为原料经多步反应合成母核19a～19c;以苯胺类似物为原料经多步反应制得侧链26a～26h;侧链26a～26h与母核19a～19c缩合得目标化合物XHH-51～XHH-68。所有目标化合物的结构由1H NMR谱图确证,部分化合物的结构经13C NMR和TOF MS等谱图确证。采用MTT法,以Hela（宫颈癌细胞）、A549（人肺癌细胞）及MCF-7（乳腺癌细胞）为测试细胞株,对设计合成的68个化合物进行了体外细胞毒性活性试验。挑选部分细胞毒活性突出的化合物进行了c-Met激酶活性评价。部分生物活性优异的化合物还进行了更为深入的研究,主要包括浓度依赖性测试、AO染色实验、细胞流式周期测试及分子对接模拟。大部分目标化合物对c-Met高表达细胞株显示出中等至较优的抗增殖活性,部分化合物显示出同等或优于对照Golvatinib的抑制活性,共计11个目标化合物对1～3株细胞的抗增殖活性优于对照Golvatinib。其中,化合物XHH-9对A549、He La和MCF-7细胞株的抑制能力比Golvatinib强2.60～6.95倍,对三株细胞的抑制活性分别为1.03、1.15和2.59μM。对部分细胞抗增殖活性优于Golvatinib的化合物XHH-7～XHH-10、XHH-48～XHH-50、XHH-58～XHH-59和XHH-64～XHH-65(IC50值为1.03～13.60μM)进行了c-Met活性评价,所测试化合物显示出中等至强的c-Met激酶抑制活性。化合物XHH-9及XHH-64显示出优异的c-Met激酶活性,IC50值分别为0.807μM和0.612μM。此外,化合物XHH-9和XHH-49在浓度依赖性测试中对细胞的抑制均呈剂量依赖性;在AO染色以及流式周期实验中均呈剂量依赖性诱导细胞调亡。我们还将化合物XHH-9、XHH-49和XHH-64与c-Met（PDB code:3LQ8）进行了分子对接模拟,结果显示三者均呈线型模式与c-Met激酶形成较强的相互作用。基于化合物体外活性研究及分子对接结果,目标化合物构效关系归纳如下:（1）母核部分的吡啶酰胺和吡咯并嘧啶结构均能与Met1160形成1个双齿氢键或2个氢键,是维持化合物生物活性的关键片段之一;（2）中心苯环与Phe1223形成π-π共轭作用,其中F原子的引入有利于化合物生物活性的增强;（3）五原子结构片段通常与Asp1222和Lys1110形成2个氢键,此部分引入了生物活性较好且含有氢键受体/供体原子的三氮唑、哒嗪酮以及萘啶酮结构使得化合物整体活性较好;（4）末端苯环伸入疏水后口袋区域,末端苯环单吸电子取代基的引入明显有利于化合物生物活性的增强,双取代基（吸/给电子）或较大结构片段取代基的引入显著削弱化合物的生物活性。综上所述,本论文以Golvatinib为先导化合物修饰改造得到了3个系列68个结构新颖的4-苯氧基吡啶（嘧啶）类c-Met抑制剂,并对其构效关系及作用机制进行了初步分析及探讨,为今后该类抑制剂的深入研究奠定了基础。