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目的：探讨不同浓度白藜芦醇(Res)对AD大鼠学习记忆与Aβ1-42转运的影响及对NF-κB信号通路相关蛋白表达的影响。方法:本研究分为以下三部分:第一部分:白藜芦醇改善AD大鼠记忆功能与神经元结构将健康成年雌性Wistar大鼠(200~220g)60只按体重随机分为6组,分别为AD模型组;Res 20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg干预组;戊酸雌二醇组(0.8 mg/kg);假手术对照组。采用去卵巢合并D-半乳糖(D-gal,100 mg/kg)注射制备AD大鼠模型。术后一周,伤口初步愈合后开始灌胃。AD模型组:每日腹腔注射D-gal+蒸馏水灌胃;Res 20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg干预组:每日腹腔注射D-gal,并分别以剂量为20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg Res灌胃;戊酸雌二醇组:每日腹腔注射D–gal+0.8 mg/kg戊酸雌二醇灌胃;假手术对照组:腹腔注射生理盐水+蒸馏水灌胃,干预持续12周。大鼠空间记忆功能用Morris水迷宫方法检测;心脏灌流后取海马组织,戊二醛固定后透射电镜观察神经元线粒体、突触、细胞核超微结构的改变。第二部分:白藜芦醇对AD大鼠中Aβ1-42转运与聚集与血脑屏障完整性的影响大鼠分为6组:AD模型组、Res 20、40、80mg/kg组,戊酸雌二醇组及假手术对照组,颈静脉取血后分离大鼠海马组织,ELISA检测大鼠血清与海马组织中Aβ1-42含量变化,Western blot检测大鼠海马组织中β-APP蛋白、RAGE蛋白、MMP-9蛋白、Claudin-5蛋白表达总量,IHC检测RAGE蛋白、Claudin-5蛋白表达分布。第三部分:白藜芦醇通过NF-κB炎性信号通路调节AD大鼠海马炎症大鼠分为6组:AD模型组、Res 20 mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg组,戊酸雌二醇组及假手术对照组,颈静脉取血后分离大鼠海马组织,Western blot检测大鼠海马组织中NF-κB蛋白,ELISA检测大鼠血清中TNF-α与IL-6浓度,并且检测海马组织中i NOS活力与NO浓度。结果:第一部分:白藜芦醇改善AD大鼠记忆功能与神经元结构1.Res干预组与AD模型组大鼠体重、大鼠增重、摄食量和食物利用率差异无统计学意义(P>0.05)。2.Morris水迷宫结果中,随着训练天数增加,各组大鼠逃避潜伏期逐渐缩短,与AD模型组比较,Res 80 mg/kg组、戊酸雌二醇组大鼠逃避潜伏期明显缩短,穿越平台次数明显增加(P<0.05),Res各组大鼠在目标象限内停留时间延长(P<0.05)。3.在透射电镜下(×20000),与AD模型组比较,Res 80 mg/kg组线粒体空泡样变面积明显变小(P<0.05);戊酸雌二醇组较AD模型组无统计学差异(P>0.05);在电镜下(×30000),AD模型组突触结构减少,且突触间隙不清晰,突触前后成分电子密度降低,突触小泡减少;Res 80 mg/kg剂量组突触的数量较AD模型组增多;在电镜下(×12000),与假手术对照组比较,AD模型组神经元有核变形与核碎裂,Res 80 mg/kg剂量组有改善。第二部分:白藜芦醇对AD大鼠中Aβ1-42转运与聚集与血脑屏障完整性的影响1.Res 20、40、80 mg/kg组大鼠海马β-APP蛋白表达水平较模型组明显下降(P<0.05);海马组织中Res 80 mg/kg组Aβ1-42含量较AD模型组明显降低(P<0.05);且血清中Res 20 mg/kg组Aβ1-42含量较AD模型组显著升高(P<0.05);Western blot与IHC结果中,AD模型组大鼠海马中RAGE表达总量较假手术对照组RAGE水平升高(P<0.05),且RAGE表达分布在大鼠海马组织血管处的量明显升高(P<0.05);Res 20、40、80 mg/kg组和戊酸雌二醇组大鼠海马中RAGE表达总量AD较模型组都有明显的下降(P<0.05),且Res 80 mg/kg组及戊酸雌二醇组的海马组织血管处的RAGE表达量AD较模型组均有显著的下降(P<0.05)。2.Western blot分析中,AD模型组大鼠海马中MMP-9表达总量较假手术对照组升高(P<0.05),Res 20、40、80 mg/kg组和戊酸雌二醇组大鼠海马组织中MMP-9表达量较AD模型组都有明显的下降(P<0.05);Claudin-5的Western blot与IHC结果中,与AD模型组大鼠海马中Claudin-5表达总量较假手术对照组明显降低(P<0.05),且Claudin-5表达分布在大鼠海马组织血管处的量明显降低(P<0.05);Res 20、40、80mg/kg组和戊酸雌二醇组大鼠海马中C laudin-5表达总量较AD较模型组都有明显的升高(P<0.05),且Res 80 mg/kg组及戊酸雌二醇组的海马组织血管处的Claudin-5表达量AD较模型组均有显著的下降(P<0.05)。第三部分:白藜芦醇通过NF-κB炎性信号通路调节AD大鼠海马炎症1.Western blot实验中,AD模型组大鼠海马组织中NF-κBp65相对水平为较假手术对照组升高(P<0.05),Res 40、80 mg/kg组和戊酸雌二醇组大鼠海马组织中NF-κBp65相对含量较AD模型组都有明显的下降(P<0.05)。2.在大鼠血清中,AD模型组TNF-α浓度和IL-6浓度均较假手术对照组显著升高(P<0.05),Res 20、40、80 mg/kg剂量组和戊酸雌二醇组TNF-α浓度和IL-6浓度均较AD模型组明显降低(P<0.05)。3.在大鼠海马组织中,Res 20、40、80 mg/kg剂量组和假手术对照组iNOS活力和NO浓度较AD模型组明显降低(P<0.05),戊酸雌二醇组i NOS活力和NO浓度较AD模型组亦明显降低(P<0.05)。结论:1.Res在一定剂量时(80 mg/kg)表现出对AD大鼠学习记忆的保护作用,并且能显著改善神经元的超微结构;2.Res可以通过保护BBB完整性,抑制Aβ1-42由血液转运入脑;3.Res可以通过抑制NF-κB炎症通路降低脑内炎症发生。