固态物质中多晶型是一个很常见的现象,全部口服药物中有80%以上都是固体药物,而固体药物常以晶体形态存在。药物晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素。药物晶体的结晶状态不同使得药物的溶解度、溶出速率、稳定性等理化指标有很大差异,直接影响到药物的生物利用度、安全性和疗效。因此,药物晶型调控是目前药学、晶体学、化工和制药工业等领域共同关注的重要研究内容。另外,对于药物形貌的控制研究也是药物质量控制的重点。药物结晶析出的细针状或软纤维状形貌,不仅会给测试带来不便,还会影响药物生产及后续加工过程。药物晶型及形貌的调控在药物开发中占据重要地位,近年来日益受到企业及科研人员的重视。传统的结晶方法已经不能满足科研人员对特殊晶型及形貌的需求,因此许多非传统的结晶方法应运而生,但是很多方法实施的条件苛刻、操作复杂,所以越来越多的研究人员致力于探索简单高效的晶型及形貌的调控方法。其中,晶型和形貌的调控机理是研究的难点,对于调控机理的研究有助于我们针对具有共性的药物分子选择合适的筛选方法,提高药物晶型和形貌调控的效率。伴随结晶现象是药物晶型筛选中常见的一种现象,它会直接导致晶型纯度不一,严重影响药品的过滤、干燥、运输等后续过程以及药物的疗效。因此,建立严格的实验步骤筛选得到药物的纯相晶型成为药物质量控制中不可忽略的项目。本论文以药物分子对乙酰氨基酚(ACM)和磺胺噻唑(STZ)为研究对象,通过引入外来界面(水凝胶和二维层状材料MoTe2)对这两种药物晶型和形貌进行调控。解决磺胺噻唑晶型制备中的伴随结晶问题并对其调控机制进行探索。主要研究内容如下:1、明胶对乙酰氨基酚三水合物(ACMTC)形貌的演变从ACM饱和溶液中快速降温结晶析出可得到不稳定晶型对乙酰氨基酚三水合物(ACMTC),其晶体的形貌为软纤维状,我们以ACMTC为研究对象来探究明胶浓度对其形貌的影响。(1)当明胶浓度较低(0.1 wt%～0.7 wt%)时,ACMTC晶体的形貌都为规则的长棒状,随着明胶浓度的不断增加,成核数量却明显减少,接近至0.7 wt%时,通过对显微镜可视方向晶体b轴方向的测量发现,ACMTC沿b轴方向的长度增加十倍以上,通过对ACMTC的亚稳区宽度(MSZW)和成核诱导时间测试发现,ACMTC晶体的MSZW也随着明胶浓度的增加而逐渐变宽,成核诱导时间延长3倍多,这都说明随着明胶浓度的增加,能有效抑制ACMTC晶体的成核。又通过对ACMTC晶体沿a轴和b轴的生长速率测试发现,ACMTC晶体沿a轴的生长速率降低了近190倍,沿b轴的生长速率降低了近70倍。因此我们推测明胶在该浓度范围下,导致ACMTC晶体形貌改变的原因主要是明胶的加入能明显抑制晶体的成核和生长。较少的成核数目,较慢的生长速率,使ACMTC晶体在生长过程中有持续的溶质供应,维持晶体的生长,最终使晶体体积明显增大。(2)在较高的明胶浓度下(>0.7 wt%),ACMTC晶体的形貌逐渐变为树枝状,成核数目也明显减少,但是MSZW随着明胶浓度的增加不再发生变化,溶液逐渐失去流动性。此时,形貌的演变主要受明胶三维网络结构扩散限制过程的影响。这一研究结果能为细针状或软纤维状晶体形貌的改善提供一个简单有效的方法。2、琼脂糖凝胶对磺胺噻唑(STZ)晶型的调控以STZ过饱和度为4.85为例,在该过饱和条件下,无琼脂糖加入时,STZ降温析出Form Ⅱ,Form Ⅲ和Form Ⅳ的混合晶型。加入琼脂糖后,仅仅改变琼脂糖凝胶的浓度,可以分别得到Form Ⅲ和Form Ⅳ的纯相晶型,通过调整琼脂糖的浓度还首次发现了 Form Ⅲ在Form Ⅳ上交叉成核的有趣现象。我们还对不同琼脂糖浓度下晶型的选择性制备机制进行了探索,得出了以下几个结论:(1)在较低浓度的琼脂糖(0.006 wt%)溶液中,STZ降温析出纯相Form Ⅳ。此时溶液中的琼脂糖链仍为无规则线圈构象,琼脂糖分子链上暴露大量羟基。这些羟基基团扰乱了 Form Ⅱ和Form Ⅲ分子之间氢键的识别,所以最终只形成了Form Ⅳ。(2)当琼脂糖浓度在较高范围(～0.05 wt%-3.26 wt%)时,STZ降温析出的为纯相Form Ⅲ。此时溶液中的琼脂糖螺旋链结合成三维多孔网络结构。网孔的存在会降低STZ溶质分子间的迁移率,导致网孔中溶质浓度降低,最终致使成核势垒最低的Form Ⅲ形成。(3)当琼脂糖浓度在中等范围(～0.01 wt%-0.04 wt%)时,在STZ结晶过程中,出现了 Form Ⅲ在Form Ⅳ上交叉成核现象。此时,琼脂糖凝胶溶液中会出现低浓度区域(富含溶剂)和高浓度区域(富含聚合物),该现象的发生和琼脂糖链上羟基的诱导作用,共同导致了具有异质结构(Form Ⅲ和Form Ⅳ)的树枝状晶体产生。3、二维层状材料MoTe2对药物品型的选择性调控我们以药物分子对乙酰氨基酚(ACM)和磺胺噻唑(STZ)为研究对象,初步探索了二维层状材料MoTe2对这两种分子的晶型调控,得出了以下几个结论:(1)当ACM过饱和溶液中无MoTe2时,ACM降温结晶形成Form Ⅰ。当MoTe2加入后,能明显促进Form Ⅱ的生成,并发现Form Ⅱ在MoTe2沿a轴方向的晶面上生长,晶体的成核时间明显缩短,但是晶体的形貌并没有发生变化。通过其他异质模板的加入,发现只有异质界面为二维层状材料的物质才对ACM Form Ⅱ有诱导作用。(2)当STZ过饱和溶液中无MoTe2时,STZ结晶形成FormⅡ、Ⅲ和Ⅳ的混合晶型。当MoTe2加入后,能选择性形成Form Ⅳ,但是FormⅣ并没有在MoTe2晶面上生长。另外,Form Ⅳ的成核诱导时间比不添加MoTe2时明显延长,且Form Ⅳ的形貌也发生了明显变化。对于晶型的筛选,我们通过对STZ分子特定晶面上分子堆积的分析发现,MoTe2与Form Ⅳ暴露最大晶面通过范德华力相互作用,对晶型进行选择性调控。在MoTe2加入后,Form Ⅳ晶体的形貌沿c轴方向的长度明显缩短,而沿b轴方向的长度明显伸长。这主要是由于沿c轴方向的晶面通过范德华力的相互作用使MoTe2吸附到该面上,阻碍了该晶面沿c轴方向的生长。而沿b轴方向的晶面上拥有大量的分子间氢键,有利于STZ-STZ通过氢键相互作用,因此Form Ⅳ会沿b轴生长,最终导致Form Ⅳ形貌的改变。(3)MoTe2对一些择优取向晶面间只有范德华力的分子,如异烟酰胺、吲哚美辛、异烟酰胺-卡马西平,也具有明显的晶型调控作用。