目的:以油酰壳聚糖为载体材料,分别以槲皮素和紫杉醇为模型药物,构建槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒和紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒,考察其理化特性及肺急性毒性。并进一步用喷雾干燥法制备载槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒及紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒的肺吸入纳米聚合大孔微球,考察其理化特性、药动学及体内分布特性,为槲皮素作为化疗药物紫杉醇的联合吸入治疗用药、解决局部化疗药物浓度低提供必要的实验依据与理论基础,为同类研究开辟了新思路。方法:采用油酸修饰壳聚糖构建不同取代度的油酰壳聚糖,并通过傅立叶变换红外光谱(FT-IR)确定其取代度,以油酰壳聚糖为载体分别制备油酰壳聚糖纳米粒、槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒和紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒。透射电子显微镜(TEM)、动态光散射(DLS)、高效液相色谱法(HPLC)、动态透析法等表征及检测纳米粒的结构、形态、粒径、粒度分布、载药量、包封率、体外释放等理化特性。采用喷雾干燥法制备载槲皮素及紫杉醇纳米粒的肺吸入纳米聚合大孔微球,并对其进行结构、形态、粒径、粒度分布、载药量、包封率、体外释放、生物相容性、药动学性质和体内分布进行评价。结果:油酰壳聚糖最佳取代度为11%。透射电镜显示油酰壳聚糖纳米粒、槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒及紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒,外观大小均一,呈类球形,分散均匀;动态光散射法测得粒径均小于300 nm,多分散性指数(PDI)小于0.300,zeta电位在+25 mV左右。红外光谱表明油酰壳聚糖与三聚磷酸钠发生静电结合,且药物被成功包载于纳米粒中。热分析和X-射线衍射显示纳米粒为无定型态。槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒和紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒中的槲皮素和紫杉醇的载药量分别为14.15%和15.01%,包封率分别为44.60%和48.80%。体外释放结果表明槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒和紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒在磷酸缓冲液(PBS,pH 7.4和pH 4.5)中具有缓释作用,48 h累计释放量分别为(52.88%,41.40%)和(60.85%,56.21%)。肺急性毒性实验结果显示,血液中白细胞数量在正常范围内,并且肺泡灌洗液中的LDH含量与正常组相比也无差异,病理HE染色结果显示制备的载药纳米粒对肺组织、粘膜、肺泡等结构均无损伤,间质无增生、无炎症细胞浸润。心脏、肝脏、脾脏、肾脏的病理HE染色结果显示这些脏器的组织结构等均无病变,表明制备的载药纳米粒对这些脏器无毒性。肺组织免疫组化结果显示阳性对照组中CD-54、COX-2、MYD-88黄色或棕黄色信号大量分布在胞浆中,而药物组和正常组少有阳性信号表达。表明制备的载药纳米粒对肺无毒性。采用喷雾干燥法成功构建槲皮素和紫杉醇共输送肺吸入油酰壳聚糖纳米聚合大孔微球,扫描电镜显示微球呈类球形,由大量纳米粒聚合而成,微球分散均匀,粒径为3373 nm,PDI为0.456,槲皮素和紫杉醇的载药量分别为14.79%和15.36%,包封率分别为90.30%和92.60%。再分散情况良好,能够分散为小于200 nm左右的纳米颗粒。红外光谱、热分析和X-射线衍射表明槲皮素和紫杉醇被包载到纳米聚合大孔微球中,制备成纳米粒后药物晶型变成无定形态,纳米聚合微球保持了纳米粒的无定型态。槲皮素与紫杉醇纳米聚合微球在磷酸缓冲液(PBS,pH 7.4和pH 4.5)中具有缓释作用,直到48 h槲皮素和紫杉醇在pH 7.4的PBS缓冲溶液中累计释放量分别为60.88%和52.40%,而pH 4.5时,槲皮素和紫杉醇累计释放量分别为70.85%和60.05%。体内药动学结果显示联合用药比单独用药时提高了紫杉醇在体内的血药浓度,使紫杉醇在体内的保留时间也明显增加。体内分布显示肺部给药6 h后仍然能使药物在肺部维持较高的浓度,且在其他器官的分布较少,延长了在肺部释放的时间。结论:成功制备了油酰壳聚糖纳米粒、槲皮素/油酰壳聚糖纳米粒、紫杉醇/油酰壳聚糖纳米粒及槲皮素和紫杉醇共输送肺吸入油酰壳聚糖纳米聚合大孔微球,皆具有优良的理化特性,载药量高,具有缓释作用,无肺部急性毒性。槲皮素与紫杉醇肺吸入油酰壳聚糖纳米聚合大孔微球肺部给药能够增加肺部浓度,比单独给药肺部浓度高并且维持较长的时间,有望解决局部化疗药物浓度过低导致的化疗失败的瓶颈。为槲皮素增敏紫杉醇联合化疗提供新剂型及新思路。