腹主动脉瘤（Abdominal Aorta Aneurysm,AAA）是老龄化社会的一种常见病,一般情况下并无明显的临床表现,而多以腹主动脉瘤破裂（Rupture Abdominal Aorta Aneurysm,RAAA）被发现,且与RAAA相关的总体死亡率约为80%。高脂血症和高血压是AAA的两个主要可改变的危险因素。通过皮下微泵释放法将血管紧张素II（Angiotensin,AngII）释放到ApoE KO小鼠已经广泛的运用于建立实验性小鼠腹主动脉瘤模型。本研究旨在构建一个新的小鼠腹主动脉瘤模型,探究其发病机制。第一部分:可控AngII表达诱导新型高脂血症小鼠发生主动脉瘤利用CRISPR-Case9基因编辑技术构建了一个包括高密度脂蛋白受体SR-BI敲除、强力霉素（Doxycycline,DOX）诱导AngII表达原件和脂蛋白ApoE基因缺陷的小鼠(ApoE^SA/SA)。检测其血浆中的血脂浓度,鼠尾监测血压;通过对ApoE^SA/SA小鼠高脂饮食联合DOX饮水,建立实验性小鼠腹主动脉瘤模型;采用H&E染色,Elastin染色和免疫荧光等方法检测小鼠的动脉瘤组织。通过在ApoE启动子下游插入SR-BI的干涉和PDZK1阻遏序列以抑制SR-B1表达,同时插入AngⅡ诱导表达序列构建了ApoE^SA/SA小鼠。ApoE^SA/SA小鼠具有高脂血症并且通过饮用含有DOX的水,发现在5天内将血压从90 mmHg增加至稳定的高水平,即150 mmHg,并且在DOX去除后,血压在6天后降低至正常水平,最终得到血脂代谢紊乱和可诱导高血压的动物模型。ApoE^SA/SA小鼠高脂饮食联合DOX饮水处理四周导致雄鼠存活率为71.24%,尸检结果显示小鼠死亡的主要原因是升主动脉或腹主动脉破裂,心肌梗塞和腹主动脉瘤。在存活的小鼠中,雄性小鼠的（腹主动脉瘤）成瘤率为71.4%,雌性小鼠的成瘤率为40%。形态学染色结果显示与正常的血管相比,模型组腹主动脉瘤可见动脉壁结构混乱,有炎症细胞浸润;弹力纤维断裂、降解;胶原细胞迁移至细胞壁,并常见平滑肌细胞增生;有血栓的形成并伴有少量的新生内皮。第二部分:降血压、降脂、抗血小板以及Forskolin对ApoE^SA/SA小鼠心血管疾病表型的治疗效果鉴定ApoE^SA/SA小鼠高脂饮食联合DOX饮水处理,通过灌胃注射AT1抑制剂（氯沙坦）、他汀类药物（阿托伐他汀）、血小板抑制剂（阿司匹林）评价药物治疗在AAA中是否起作用。Forskolin（FSK）是一种cAMP的激动剂,ApoE^SA/SA小鼠高脂饮食联合DOX饮水处理,通过腹腔注射FSK,小鼠随机分为对照组、FSK,通过测量鼠尾监测血压,斑块定量、腹主动脉直径评价FSK对AAA、高血压及动脉粥样硬化的影响。氯沙坦能够防止ApoE^SA/SA小鼠腹主动脉瘤的形成,阿托伐他汀对ApoE^SA/SA小鼠腹主动脉瘤的形成无显著作用,阿司匹林能够减缓ApoE^SA/SA小鼠腹主动脉瘤的形成。FSK能够显著的减少胸主动脉和主动脉根部动脉粥样硬化斑块面积,但未能显著降低血压或改善AAA的发生。该研究揭示了FSK通过改善内皮修复来抑制动脉粥样硬化发展的重要作用。第三部分:下肢缺血再灌注对微循环及组织损伤的鉴定通过对C57BL/6小鼠下肢缺血再灌注损伤中不同缺血方式和缺血时间的探究,确定最佳的缺血条件;ApoE^SA/SA小鼠单独高脂饮食和高脂饮食联合DOX饮水处理四周,检测其下肢缺血再灌注微循环的变化情况及心脏的血流量。采用三种不同结扎方式及不同缺血时间对C57BL/6小鼠下肢缺血再灌注微循环进行研究,最终确定最佳的缺血方式为动静脉结扎,结扎时间为10min。微循环检测显示:ApoE^SA/SA小鼠DOX诱导的AngII能够显著降低下肢及心脏的血流量,但对下肢缺血再灌注微循环无显著影响。结论我们成功建立了一个可诱导AngII表达的新型高脂血症小鼠模型,此模型能被诱导发生腹主动脉瘤。这种新型小鼠模型,有利于深入理解人类腹主动脉瘤的病理机制,评价药物治疗。本研究还发现Forskolin对治疗动脉粥样硬化相关疾病有很好的作用。