研究背景细胞免疫治疗包括多种T细胞、NK细胞、巨噬细胞为基础的基因工程细胞疗法层出不穷,但目前只有CAR-T细胞疗法临床运用于部分血液系统恶性肿瘤,其他细胞疗法尚不成熟,大多处于临床前或早期临床试验研究。尤其对于占恶性肿瘤绝大部分的实体肿瘤,迫切需要开发成功的全新的细胞免疫治疗策略。基于T细胞或NK细胞的免疫疗法各有优缺点;理论上融合T与NK细胞各自优势的细胞疗法可能具有更好的抗癌治疗效果。10年前有研究在小鼠模型敲除小鼠成熟T细胞的Bcl11b基因可获得兼具T细胞与NK细胞的生物学表型及相应的细胞学功能。经过多年尝试与努力,本课题组最近在人体成熟T细胞成功敲除小鼠Bcl11b的同源基因BCL11B,同样获得了兼具T细胞与NK细胞生物学表型与细胞学功能的全新型免疫细胞,诱导型T样NK（ITNK）细胞,并大规范生产,很好的解决了目前体外扩增受限NK细胞产能不足的临床实际难题。本课题组前期采用多个细胞与小鼠模型完成ITNK细胞体内外抗癌作用的研究并获得良好的ITNK细胞杀伤多种癌细胞的临床前实验结果,急需进一步研究其临床转化运用价值。本课题集中研究这种新型ITNK细胞在临床上用于治疗晚期实体瘤的可行性与安全性。首先按照国际临床试验管理规则我们在国际网站注册了ITNK细胞免疫治疗晚期实体瘤的I期临床试验（NCT03882840,Clinical Trials.gov）;然后临床筛选合适患者入组病例研究并在本学位论文初步总结了临床试验结果。在本临床研究中,晚期实体瘤患者自体ITNK细胞治疗的安全性与耐受性良好,9名患者中有6名出现了肿瘤稳定,1名出现了部分缓解。因此,ITNKs值得进一步探索并用于实体肿瘤的免疫治疗。研究目的研究ITNK用于治疗晚期恶性实体肿瘤的初步临床疗效,评估ITNK用于人体的抗肿瘤活性,观察治疗使用过程中的不良临床反应。研究方法通过临床试验招募并签署知情同意书,我们在广州医科大学附属第二医院番禺院区住院治疗的患者中招募到了愿意接受临床试验的且符合入组标准的临床受试者,并且根据受试者的临床检查结果及病情需求分别以静脉回输、动脉灌注、瘤内穿刺注射等方式给与患者个性化临床治疗方案,通过长期观察受试者的临床治疗效果及不良临床反应,最终评估ITNK对于治疗晚期恶性实体肿瘤的临床疗效及抗肿瘤杀伤活性。结果最终用于评估ITNK对于治疗晚期恶性实体肿瘤的临床疗效的9名受试者,分别通过静脉回输、动脉灌注、瘤内穿刺注射的方式共接受了29次ITNK细胞回输治疗,1名受试者疗效评估为PR,5名受试者疗效评估为SD,3名受试者疗效评估为PD,证实了ITNK用于治疗人体晚期恶性实体肿瘤的安全性与初步疗效。结论通过9名受试者的临床治疗观察ITNK细胞对于实体瘤的肿瘤细胞杀伤效果,我们对输注ITNKs治疗实体瘤的初步临床观察结果表明,它们是安全的,并在9名受试者中产生了一定的临床疗效。但仍然在治疗过程中暴露出诸多缺陷与不足,可以从现有经验中探索出更加有效的治疗策略,将暴露出的缺陷进行改进完善,攻破阻碍疗效的主要问题。总之,此次研究表明,ITNKs可以为细胞免疫疗法提供一个新的选择。