胰腺癌预后相关调控型遗传变异的系统识别与机制研究

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目的:胰腺癌(Pancreatic Cancer, PC)是一种预后极差的恶性肿瘤。积极探寻可用于提示患者预后的分子标志物,将有助于开展针对性的随访和治疗,从而改善胰腺癌预后。随着高通量测序技术与微阵列技术的不断发展和广泛应用,研究者已经开展了许多胰腺癌基因表达和预后的关联研究。然而,既往类似研究多在小样本中开展,其结果存在较大的异质性。因此,有必要对已发表的基因表达与胰腺癌预后的关联结果进行荟萃分析,筛选出与胰腺癌预后最显著相关的基因。然后,综合利用生物信息学分析、人群流行病学验证来寻找调控这些预后相关基因表达的遗传变异,并进一步利用生物学功能实验来探索这些关联背后的生物学机制。本研究旨在系统地识别具有潜在临床应用前景的与胰腺癌预后相关的调控型遗传变异,并探索其生物学功能。
  方法:首先,我们对已发表的7个独立数据集进行荟萃分析,在全基因组范围内挖掘与胰腺癌预后相关的基因。随后,利用表达数量性状位点(Expression Quantitative Trait Loci, eQTL)分析来探寻调控胰腺癌预后相关基因表达的遗传变异。利用两阶段的胰腺癌预后关联研究在共计893例胰腺癌患者中分析候选遗传变异与胰腺癌预后的关联。利用Haploview、RegulomeDB、Haploreg和Cistrome等多种生物信息学分析策略,对阳性位点rs4887783及与其呈高度连锁的位点(r2≥0.8)进行功能注释,筛选出潜在的功能性遗传变异。利用双荧光素酶报告基因实验分析rs4887783位点对RFWD3基因启动子活性的影响。利用电泳迁移率实验与超迁实验探究rs4887783位点如何影响RFWD3启动子区与转录因子的结合。最后,利用CellCountingKit-8(CCK-8)实验和Transwell实验检测RFWD3基因对胰腺癌细胞增殖和迁移能力的影响。
  结果:我们在全基因组范围内初步发现128个与胰腺癌预后相关的基因(q-value<0.001)。其中RFWD3基因的高表达与胰腺癌预后不良显著相关,风险比为1.50(95%ConfidenceInterval,CI:1.25-1.79,q-value=6.90×10-4)。另外,肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)胰腺癌数据显示位于RFWD3基因5’端非翻译区的rs4887783遗传变异是RFWD3基因的顺式eQTL(P=4.83×10-6)。两阶段的胰腺癌预后关联研究显示rs4887783位点与胰腺癌预后相关,G等位基因增加了胰腺癌患者的死亡风险,风险比为1.27(95%CI:1.12-1.43,Padjust=0.0001)。生物信息学分析发现rs4887783位点可能是潜在的功能性遗传变异。双荧光素酶报告基因实验结果显示,rs4887783位点具有等位基因特异性的调节活性。凝胶电泳迁移变动实验与超迁实验结果显示,rs4887783-G等位基因与转录因子REST的特异性结合能力更强。过表达或者沉默RFWD3对胰腺癌细胞的增殖能力无显著影响,但能够改变胰腺癌细胞的迁移能力。
  结论:通过综合利用荟萃分析、生物信息学分析、人群流行病学验证与生物学功能实验,我们系统识别出了与胰腺癌预后显著相关的rs4887783遗传变异,其通过影响启动子区与REST转录因子的结合来调控RFWD3基因的转录水平,进而改变胰腺癌细胞的迁移能力,最终影响胰腺癌的预后。该遗传变异具有潜在的临床应用前景,为胰腺癌的精准化和个体化治疗提供了线索和依据。
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