【摘 要】
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随着生物原研药专利的不断到期,生物仿制药(Biosimilar)以研发成本低为优势在全球范围内迅速发展。目前,生物制药的主驱动力有四大类：基因工程蛋白因子类药物、单抗药物、受体
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随着生物原研药专利的不断到期,生物仿制药(Biosimilar)以研发成本低为优势在全球范围内迅速发展。目前,生物制药的主驱动力有四大类：基因工程蛋白因子类药物、单抗药物、受体类药物和基因工程类疫苗。受体类药物II型重组人肿瘤坏死因子(sTNFR II)的研发难点在于二硫键多,原核表达的错配率高,而真核表达生产成本高。本文中工程菌BL21(DE3)/pET28a/his-Cel-TNFR II-CH3经过原核发酵,采用金属螯合亲和层析法,从盐浓度,咪唑浓度,低浓度尿素添加与否这三个方向出发,对亲和层析的上样条件进行了优化,得到了经SDS-PAGE凝胶电泳和反相高效液相色谱(RPLC)验证的纯品。蛋白因子类药物重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)的中试生产经历了高密度原核表达发酵、高压匀浆破菌,离心收集包涵体,包涵体变复性,阳离子交换,SDS凝胶电泳结合高效液相色谱检验纯度和收率。基因工程类疫苗的设计趋势是多表位和通用性,恶性疟原虫多表位疫苗(M.RCAg-1)采用原核表达的策略,发酵破菌后在小试阶段加入蛋白酶抑制剂PMSF,得到了较为理想的纯度,然而在中试纯化过程中,不添加蛋白酶抑制剂的技术路线确无法得到纯品,这是由蛋白结构不稳定引起的。本文中三例药物的技术开发过程提示了从源头做起的QbD(Quality by design,质量源于设计)是提高生物药产业化成功率的关键。
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