目的随机对照临床试验(Randomized Controlled Clinical Trials, RCTs)自其首次被应用于“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”以来广受赞誉,设计优良的盲法RCTs一直被公认为是干预研究中效应估计的金标准。但由于违背试验方案的情况时常发生,非依从性问题突出,传统的意向性分析(Intention To Treat, ITT),符合方案(Per Protocol, PP),实际治疗(As Treated, AT)效应估计策略均无法在保留随机化方案的同时又以量化的方式考虑依从性。而在观察性研究中,诸如分层分析、匹配、多因素回归校正、倾向性得分法等控制混杂因素的传统统计方法都只能对已知的混杂因素进行控制,对于未知的混杂因素则无能为力。近年来来,经济学里的工具变量法应用于临床研究效应估计的案例越来越多,但均较为零散和模糊,也缺乏方法学的系统论述和比较研究。本研究的目的是对临床研究中工具变量的选择方法与评价标准,工具变量法的效应估计进行方法学的系统论述,对工具变量法的效应估计与ITT,PP,AT等传统效应估计策略进行蒙特卡罗随机模拟的比较研究。方法对于工具变量的选择方法与评价标准,采用文献研究的方法。英文关键词"Instrumental variable",中文关键词“工具变量”,系统检索英文数据库Pubmed、Embase,中文数据库中国知网(CNKI)、维普中文生物医学期刊(CMJD)、万方(WANFANG Data)。对于工具变量的效应估计与比较研究,通过1000*1000次的蒙特卡罗随机模拟,分别对RCTs研究中均值终点评价指标,率值终点评价指标以及生存数据终点评价指标在各假定的情境下对工具变量法,以及ITT,PP,AT策略的效应估计从回归系数的频数分布,回归系数的均数、标准误及其95%CI,估计的相对百分偏差(Percent Relative Bias, PRB)以及经验覆盖率(Empirical Coverage Probability, ECP)等方面进行评价和比较。结果文献检索共计检索到英文文献1401,中文文献260篇。经过入排标准筛选后,最终纳入文献205篇。基于此,我们归纳提出：RCTs研究里,随机分组变量即为优良的工具变量。在观察性研究中,工具变量的选择可以从以下三方面考虑：1.地理位置特性,如距离医院或诊所的距离；2.医疗机构特性,如医疗机构层面某种药物或术式所使用的比例；3.日历时间特性,如距离某药物或者术式的时间间隔。临床研究中选择的工具变量需满足三个标准：1.工具变量和所研究的暴露非零相关；2.工具变量必须不与观测或未观测到的混杂变量相关；3.工具变量不与结局相关,除非通过暴露因素与结局的通路作用。对于第一个假设,可通过相关系数假设检验法检验,对于第二,第三个假设,一般只能通过逻辑推理来说明。效应估计与比较的蒙特卡罗随机模拟研究结果显示：1.对于均值终点评价指标,在随机非依从的情境下,效应真值为0时,ITT, PP, AT以及Ⅳ策略估计的效应值均接近效应真值,效应真值不为0时,ITT策略会低估效应真值；在非随机非依从情境下,ITT易低估,PP,AT易高估,IV策略在带协变量时估计更接近效应真值,不带协变量时低值非依从情境下易低估,高值非依从情境下易高估效应真值。2.对于率值终点评价指标,在随机非依从的情境下,效应真值为0时,ITT,PP,AT以及IV策略估计的效应值均接近效应真值,效应真值不为0时,ITT策略会低估效应真值；在非随机非依从情境下,ITT易低估,PP,AT易高估,Ⅳ策略在效应真值为0时估计更接近效应真值,在效应真值不为0时,在低值非依从情境下易低估,在高值非依从情境下易高估效应真值。3.对于生存数据终点评价指标,在随机非依从的情境下,效应真值HR=1时,ITT,PP,AT以及Ⅳ策略估计的效应值均接近真值,效应真值HR≠1时,ITT策略易低估效应真值;在非随机非依从情境下,效应真值HR≠1时,ITT策略易低估效应真值,无论HR值是否为1,AT,PP策略均易低估效应真值,而Ⅳ策略易高估效应真值。结论文献研究表明工具变量的选择和评价可以遵循一定的方法和标准。随机模拟RCTs研究在各类终点指标,各种试验情境假定下均显示工具变量法相对于ITT,PP,AT等传统效应估计策略有其不可替代的优势。工具变量法的效应估计在临床研究中应得到更多的重视和应用。