血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)是指因各种脑血管疾病所致的严重认知功能障碍的临床综合症。随着社会老年化速度的加快,我国已成为全世界老年人口数量最大的国家,统计显示我国60岁以上老年人VD的患病率为1.1～3.0%,且呈逐年上升的趋势。作为脑血管病的主要并发症,VD给患者的身心健康带来严重危害,同时也给患者家庭带来了很大的精神压力和经济负担,受到国内外学者及社会的极大关注。VD的发病机制复杂,其临床有效治疗需针对三类靶点：通过抗血小板聚集改善大脑供血、供氧;抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)改善认知；保护神经元。现有的VD治疗药多为单靶点药物,临床上难免联合用药；然而,多药联用往往存在相互作用、药物代谢动力学参数改变、毒性等不确定因素,因此,创制多靶点VD治疗药物尤显必要。临床报道,一些天然药物能改善脑血管供血供氧和保护神经元,但抑制AChE活性欠缺；作者选择药效肯定的丹皮酚和川芎嗪等小分子天然药物为母核进行结构修饰,以期基本保持原有药效,增强AChE抑制活性,创制三靶点VD治疗药物。研究结果如下：1.设计、筛选和合成出10个具AChE抑制活性的目标化合物。以丹皮酚、川芎嗪等为母核,设计得92个AChE抑制剂。另选90种已知AChE抑制活性的化合物,以CoMFA描述符为自变量,p1C50值为因变量,构建3D-QSAR活性预测模型；72个训练集分子和18个外部测试集分子的p1Cso实验值和预测值显示该模型预测能力良好。以该模型对设计的92个化合物进行活性预测和筛选,其中10个较优,进而完成这10个化合物的化学合成和结构确证。2.体外活性筛选表明化合物11更具AChE抑制、抗血小板聚集和神经元保护活性。对合成的10个化合物进行体外活性试验,比较AChE抑制、抗血小板聚集和神经细胞保护作用,发现化合物11(PT-11)最佳。PT-11的AChE抑制活性达到纳摩级(IC50=0 .24μmol·L-1);其浓度为100 μmol·L-1时对血小板的抑制率为85.58%,强于阳性对照药阿司匹林(81.47%)、丹皮酚(51.68%)和川芎嗪(72.80%)；浓度为40μmol·L-1时对H202损伤的PC12细胞保护的增殖率为85.24%,优于丹皮酚(61.45%)和川芎嗪(67.29%)。3.动物试验确认PT-11具AChE抑制、抗血小板聚集和神经保护三靶点药效。采用双侧颈总动脉永久性结扎法制作VD大鼠模型,考察了PT-11对VD模型大鼠的保护作用。结果表明,PT-11可显著改善VD模型大鼠的神经功能缺陷和学习、记忆能力。PT-11可通过抑制血小板聚集,改善缺血造成的病理损伤,减轻海马锥体细胞受损程度,保护脑神经元；提高海马组织中的SOD活性,降低MDA含量减轻脂质过氧化损伤；降低海马AChE活性,提高ACh含量来改善模型大鼠的学习记忆能力。相对于阳性药多奈哌齐,PT-11呈现了三靶点的治疗优势。