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自从青霉素被发现并用于临床后,抗生素为人类治疗细菌性感染发挥了巨大的作用。糖肽类抗生素用于治疗多重耐药的革兰氏阳性菌引起的感染性疾病,目前已上市的糖肽类药物有万古霉素、替考拉宁、特拉万素。然而,自第一例万古霉素耐药肠球菌(VRE)出现以来,抗菌药的广泛使用加速了耐药菌的产生,VRE的种类和感染数量逐年递增,迫切需要我们不断开发新型的抗菌类药物,去除感染性疾病的隐患。研究表明,糖肽类抗生素的糖氨基部位引入疏水侧链导致抗生素抗菌活性更强,抗菌谱更广。去甲万古霉素与万古霉素的结构差异在于去甲万古霉素N-末端残基位的H取代了万古霉素N-末端残基位的甲基,两者具有类似的抗菌活性,展现了较好的前景,促使我们对其糖氨基部位进一步的结构修饰和改造,以期发现新型的糖肽类抗菌药物。本论文以去甲万古霉素为先导化合物,利用Me Too, Me Better新型结构修饰策略,开展了去甲万古霉素类似物的设计、合成及其抗菌活性研究。具体研究内容有四个方面：一、以Telavancin和Dalbavancin为模板,设计合成了9个带不同脂肪族侧链的去甲万古霉素衍生物7a-7i,确证其结构并进行了体外抗菌活性测试和初步构效关系研究,结果显示7a-7i都具有与去甲万古霉素类似或者更好的抗艰难梭菌和抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)活性,其中7f,7i具有良好的抗耐万古霉素肠球菌(VRE)活性。二、以Oritavancin为模板,设计合成了8个带不同芳香族侧链的去甲万古霉素衍生物lOa-10h,确证其结构并进行了体外抗菌活性测试和初步构效关系研究,结果显示10a-10h都具有与去甲万古霉素类似或者更好的抗艰难梭菌和MRSA活性,只有10h具有抗VRE (ATCC700802)活性。三、以计算机辅助设计结果为依据,合成了5个带末端具有不同芳香环结构的脂肪族侧链的去甲万古霉素衍生物14a-14e,确证其结构并进行了体外抗菌活性测试和初步构效关系研究,结果显示14a-14e都具有与去甲万古霉素类似或者更好的抗MRSA和良好的抗VRE活性,其中14a的抗菌效果最为显著。四、对14a进行了体内活性、急性毒性、2周长期毒性预实验和药代动力学研究,化合物14a表现出了比去甲万古霉素更好的体内活性,未见明显给药相关毒性反应,治疗指数(TI=75.05)高于万古霉素(TI=38.13)。本文共合成化合物65个,目标化合物22个,全部为新化合物,均经NMR、 MS结构鉴定,其中重要中间体及目标化合物均经1H-NMR,13C-NMR, FTMS鉴定。