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目的:调查在痛风患者中骨侵蚀的发病率和相关因素;检测毛壳素对痛风的作用并探索其机制;构建高尿酸血症动物模型,观察其血尿酸水平及高尿酸血症相关肾脏损害、糖脂代谢的情况及对降尿酸药物的敏感性。方法:(1)收集在本院内分泌门诊就诊的痛风患者的一般情况、生化指标。通过超声扫描患者的下肢关节包括膝关节、踝关节、跗骨间关节、跖趾关节等。痛风的诊断根据2015年的ACR/EULAR痛风诊断标准,骨侵蚀通过有经验的影像学医生通过关节超声进行诊断。计算在痛风患者中骨侵蚀的患病率及好发部位,通过二元logistic回归分析筛选痛风患者中骨侵蚀的独立相关因素。(2)分离小鼠骨髓来源的巨噬细胞,检测毛壳素对炎症细胞因子IL-1β表达的影响,进一步探讨其机制,检测毛壳素对糖酵解通路及NLRP3炎症小体激活的作用;在体外观察毛壳素对单尿酸钠盐结晶(MSU)诱导的小鼠腹膜炎和关节炎的影响。(3)通过CRISPR-Cas9技术敲除Wistar大鼠的尿酸氧化酶(urate oxidase,UOX)基因,每4周采集空腹血,检测其血尿酸、血脂、肌酐和尿素氮水平;收集24小时尿液检测尿量和尿蛋白水平;肾脏病理包括HE、α-SAM、PAS、Masson、1型胶原、F4/80、白介素1β(IL-1β)及凋亡染色,以检测大鼠肾脏受累情况;通过糖耐量试验和胰岛素耐量试验检测大鼠糖代谢情况;给予别嘌醇、非布司他及苯溴马隆等常用降尿酸药物进行为期4周的降尿酸治疗,观察大鼠血尿酸水平变化。、结果:(1)在980名痛风患者中,44%的患者在超声下发现骨侵蚀,第一跖趾关节是骨侵蚀发生最常见的位置,有78.4%的骨侵蚀发生在此关节。骨侵蚀与年龄、痛风病程、痛风石,滑膜增厚和关节积液独立相关,其中痛风石的存在是痛风患者发生骨侵蚀的最重要的危险因素,痛风石的数量与骨侵蚀密切相关。(2)Western blot和ELISA检测发现毛壳素可以抑制MSU诱导的IL-1β的分泌,进一步研究发现毛壳素抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达,同时抑制NLRP3炎症小体的激活;在体外毛壳素可以改善MSU诱导的关节肿胀、炎症细胞浸润和痛觉过敏,并抑制MSU诱导的腹膜炎中腹腔巨噬细胞的MSU诱导的HIF-1α、NLRP3相关基因及Il1b的m RNA水平升高。(3)通过CRISPR-Cas9技术成功敲除Wistar大鼠的UOX基因,肝脏UOX蛋白的表达显著降低;UOX-KO大鼠的血尿酸水平与同窝野生型相比显著升高;UOX-KO大鼠出现明显的肾脏损害,表现为血肌酐和尿素氮水平的升高、尿量增多、尿蛋白增加、肾结石、肾纤维化、肾脏炎症细胞浸润和细胞凋亡;UOX-KO大鼠出现血脂代谢紊乱,主要表现为血总胆固醇水平升高和肝脏脂滴增加;UOX-KO雌性大鼠出现空腹血糖升高;别嘌醇和非布司他可显著降低UOX-KO大鼠的血尿酸水平,而苯溴马隆对UOX-KO大鼠的血尿酸水平无显著影响。结论:(1)痛风患者骨侵蚀的患病率较高,痛风石是骨侵蚀发生的重要危险因素。(2)毛壳素可显著降低MSU诱导的炎症因子IL-1β表达,为治疗痛风提供了新的药物选择。(3)UOX-KO大鼠自发性出现血尿酸水平升高,伴有肾脏损害、糖脂代谢紊乱,对降尿酸药物别嘌醇和非布司他敏感,可作为高尿酸血症及相关并发症的病理生理研究和药物筛选的良好的动物模型。