【摘 要】
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研究背景及目的:先天性心脏病是儿童心血管外科最为常见的疾病,其中许多心血管畸形需要用补片纠正。目前临床常用的补片材料包括人工合成材料和生物材料,然而,这些材料具有抗原性,或在体内没有生长能力,并且材料表面因没有内皮细胞覆盖而导致血栓形成及内膜增生等并发症。本研究旨在以人源性主动脉脱细胞基质支架复合病人自身骨髓干细胞构建组织工程血管补片,并使之内皮化,评估该补片对动脉缺损的修复作用。方法及结果:我们
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No: 81370321）；
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研究背景及目的:先天性心脏病是儿童心血管外科最为常见的疾病,其中许多心血管畸形需要用补片纠正。目前临床常用的补片材料包括人工合成材料和生物材料,然而,这些材料具有抗原性,或在体内没有生长能力,并且材料表面因没有内皮细胞覆盖而导致血栓形成及内膜增生等并发症。本研究旨在以人源性主动脉脱细胞基质支架复合病人自身骨髓干细胞构建组织工程血管补片,并使之内皮化,评估该补片对动脉缺损的修复作用。方法及结果:我们将手术切除的的成人主动脉组织脱细胞得到主动脉脱细胞基质支架,以先天性心脏病患儿骨髓CD34+祖细胞为种子细胞,构建出病人个体化组织工程血管补片。在脱去细胞成分及DNA后,主动脉脱细胞基质支架保留了天然细胞外基质成分,包括胶原,弹性纤维,纤粘蛋白,层粘蛋白和硫酸化糖胺聚糖等。拉力测试显示主动脉脱细胞基质支架与天然主动脉具有相似的机械特征。体外实验显示主动脉脱细胞基质支架促进了CD34+祖细胞的粘附,存活及增殖。在不加入任何生长因子的情况下,CD34+祖细胞在支架材料上培养21天后可分化为血管内皮样细胞,表现为CD31、VWF、VE-cadherin、ICAM-2等内皮标记物蛋白表达明显增加,而CD133和CD34蛋白表达减少,且CD31、VWF和e NOS的m RNA表达增加。CD34+祖细胞分化为内皮样细胞导致主动脉脱细胞基质支架表面的内皮化。蛋白质谱发现主动脉脱细胞基质支架内含多种促进血管生成成分,包括核心蛋白聚糖,原纤蛋白,衰老关键蛋白抗原,半乳凝聚素,细胞粘合素x,玻连蛋白,纤连蛋白,层连蛋白,网蛋白,纤维蛋白原,基底膜聚糖及胶原等,而仅含有血小板反应蛋白一种抗血管生成成分。另外,蛋白芯片结果提示主动脉脱细胞基质可促进CD34+祖细胞分泌多种促进自身向内皮细胞分化的因子,包括angiogenin、GM-CSF和leptin等。我们进一步发现,主动脉脱细胞基质可诱导CD34+祖细胞表达Notch的配体DLL1;而用γ-secretase抑制剂DAPT抑制Notch通路后,CD34+祖细胞表达内皮标志物CD31明显减少。将此血管补片移植到裸大鼠腹主动脉可修补腹主动脉缺损,移植28天后取出补片,免疫荧光结果显示血管补片表面有内皮细胞层覆盖,HE染色表明血管补片内部有宿主细胞迁入,排列整齐;胶原增生不明显,弹性纤维完整,在形态上接近于正常动脉组织。结论:我们首次利用人源性主动脉脱细胞基质材料和患者自身CD34+骨髓祖细胞,构建出病人个体化组织工程血管补片。在体外,此动脉脱细胞基质促进了CD34+祖细胞向内皮细胞分化,可能与脱细胞基质中的组成成分,以及相关成分作用于CD34+祖细胞后促进其分泌多种细胞因子有关;在此过程中,Notch通路可能促进了CD34+祖细胞的分化。裸鼠移植实验表明该新型血管补片在体内可有效修复动脉缺损,提示具有较大的临床应用潜力。
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