美索巴莫磷酸钠的药效学及药动学研究

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目的:观察美索巴莫磷酸钠对小鼠的抗惊厥及肌肉松弛作用。建立大鼠血浆中美索巴莫的高效液相色谱定量测定方法,用以研究灌胃和肌内注射给予美索巴莫磷酸钠后在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,探讨其在大鼠体内的药代动力学特征;建立小鼠组织中美索巴莫的高效液相色谱定量测定方法,通过测定组织样品中的美索巴莫浓度,观察单次灌胃和肌内注射给予美索巴莫磷酸钠后在小鼠脑、肝、肾和肌肉组织的分布情况。方法:1.采用灌胃和肌内注射给予小鼠不同剂量的美索巴莫磷酸钠溶液(231、462、924、1848mg/kg),通过观察小鼠的惊厥发生率和出现时间来评价其抗惊厥的效果;通过测定小鼠的抓力和转杆时间来评价其肌肉松弛作用。并与美索巴莫对比作用效果。2.建立高效液相色谱方法测定大鼠血浆中的美索巴莫浓度,对其进行方法学评价。通过灌胃和肌内注射给予大鼠不同剂量的美索巴莫磷酸钠溶液(128、256、512mg/kg),并于给药前及给药后不同时间点内眦静脉取血,血浆样本经处理后应用本文建立的HPLC方法,测定样品中美索巴莫的浓度并计算美索巴莫磷酸钠的药代动力学参数。3.建立高效液相色谱方法测定小鼠组织中美索巴莫浓度,并对其进行方法学评价。通过灌胃和肌内注射给予小鼠924 mg/kg相当于临床剂量的1倍的美索巴莫磷酸钠溶液,分别于不同的时间点处死小鼠,立即采集脑、肝、肾和肌肉,组织样本经处理后应用本文建立的HPLC方法,测定样品中美索巴莫的浓度。绘制小鼠各组织内的美索巴莫磷酸钠浓度-时间曲线。评价美索巴莫磷酸钠在小鼠体内的分布情况。结果:1.在研究美索巴莫磷酸钠药效学方面,与生理盐水组相比,各剂量美索巴莫磷酸钠溶液均使小鼠惊厥发生率降低,惊厥出现时间延迟;小鼠的抓力/体重值减小,转杆停留时间显著缩短(P<0.05)。随剂量增加,作用越明显。2.在研究美索巴莫磷酸钠药代动力学方面,(1)大鼠血浆样本中美索巴莫在1.0512μg/ml内线性关系良好(加权最小二乘法),r=0.9997;最低检测限为1μg/ml;低、中、高浓度批内、批间精密度RSD均<10%,绝对回收率均>90%,方法回收率为101.6%;稳定性实验中低、中、高浓度在2周内样本冻融后浓度变化均在15%以内。(2)美索巴莫磷酸钠以128 mg/kg,256 mg/kg,512 mg/kg单次灌胃给药后,主要药代动力学参数t1/2分别为0.86±0.28,1.50±0.47,2.74±1.31h;Cmax分别为39.09±11.60,58.97±20.22,82.62±21.44μg/ml;AUC(0-t)分别为75.00±28.58,175.94±94.77和350.05±122.99(μg/ml)*h。(3)美索巴莫磷酸钠以128 mg/kg,256 mg/kg,512 mg/kg单次肌内注射给药后,主要药代动力学参数t1/2分别为1.15±0.45,1.44±0.59,1.95±0.82 h;Cmax分别为75.98±18.83,117.00±16.51,157.85±13.26μg/ml;AUC(0-t)分别为145.36±53.64,270.57±109.38和467.52±210.05(μg/ml)*h。3.以美索巴莫标准溶液的浓度为横坐标,测得的峰面积为纵坐标,绘制各组织相对应的标准曲线并对其进行线性回归(加权最小二乘法),在1256μg/mL浓度范围内,美索巴莫浓度与峰面积呈良好的线性关系,定量下限为1μg/mL。准确度和精密度均在90-110%之间,批内批间的平均标准偏差(RSD)值均小于5%,方法回收率和绝对回收率均在90-110%范围内,绝对回收率总平均为92.22%,方法回收率为103.39%。应用本研究建立的方法,测定了小鼠组织脏器中的美索巴莫浓度。结果表明,单次给药后,无论是肌内注射还是灌胃给药,在脑、肝、肾和肌肉组织中均可检测到美索巴莫,呈现相应的变化规律。结论:1.美索巴莫磷酸钠对小鼠具有抗惊厥作用和肌肉松弛作用,且与临床应用的美索巴莫效果相当。2.灌胃途径给予美索巴莫磷酸钠,进入大鼠体内几乎全部转变成美索巴莫,肌注途径给予巴莫磷酸钠,进入大鼠体内95%以上转变成为美索巴莫。因此,可以通过测定美索巴莫研究美索巴莫磷酸钠的药代动力学特征。3.由药时曲线可以看出,美索巴莫磷酸钠灌胃或肌注给药后在大鼠体内的药代动力学过程符合一级吸收一房室开放模型特点,随剂量的升高,消除半衰期t1/2、峰浓度Cmax和曲线下面积AUC(0-t)均有相应的增高趋势。4.单次给药后,小鼠组织中药物浓度肌内注射高于灌胃给药。
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