石杉碱甲(Huperzine A)是一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶(acetycholinesterase,AChE)抑制剂,是目前治疗老年痴呆症(又称阿尔茨海默病,AD)具有较好前景的药物。此外,HupA对血管性痴呆(VD)及智力低下、缺血性卒中等疾病也具有一定的疗效。目前上市的石杉碱甲剂型主要为口服或注射的普通制剂,总体临床安全性良好,但是20%～30%的患者服用石杉碱甲后会出现轻中度的胃肠道反应。为了降低副作用对患者的影响,剂型改良已成为热门的研究方向。近年来,分子印迹技术发展迅速,分子印迹聚合物具有特异性识别及专一性选择的特点,在许多领域得到了很大的发展,同时也为剂型改良提供了一种新的研究思路。运用该技术结合水凝胶良好生物相容性的特点,制备适合口服的分子印迹水凝胶微球药物载体,该剂型可提高载药量,增强药物的缓释性。论文基于以上理论做如下研究:第一章:水凝胶微球的制备及性能研究。以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为原料,二乙烯基砜(DVS)为交联剂,采用反相悬浮聚合法制备水凝胶微球。采用透射电子显微镜及纳米粒度仪对微球的粒径、形态进行表征。采用超滤离心法收集载药微球,透析袋法考察体外释放度。结果表明,制备的水凝胶微球粒径分布较均匀,分散性较好,载药量为3.66%。石杉碱甲水凝胶微球能够缓释石杉碱甲约6 h,具有一定的缓释作用。第二章:石杉碱甲分子印迹水凝胶微球的制备及性能研究。以HupA为模板分子,HPMC为功能单体,四甲基乙二胺(TEMED)为催化剂,DVS为交联剂,采用反向悬浮聚合法制备石杉碱甲分子印迹水凝胶微球。采用透射电子显微镜及纳米粒度仪考察其表征;采用紫外分光光度计及红外光谱仪研究其识别机理;考察催化剂种类、模板分子与功能单体比例。测定吸附性能、载药量,对其体外释放行为进行研究。结果表明,制备的石杉碱甲分子印迹聚合物粒径分布较均匀,分散性好。模板分子与功能单体主要通过氢键作用力形成分子印迹聚合物。分子印迹聚合物对石杉碱甲的选择吸附性明显高于苍术素。载药量能达到7.95%。石杉碱甲印迹聚合物能够缓释石杉碱甲约8 h。相比水凝胶微球,分子印迹水凝胶微球载药量更高,对石杉碱甲的缓释效果更好。第三章:分子印迹水凝胶微球药代动力学研究。建立大鼠体内血药浓度的LC-MS测定方法。色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(100 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相为甲醇-1mmol/L醋酸铵(65:35),以石杉碱乙为内标,定量分析离子为m/z 243.20(石杉碱甲)和m/z 257.50(石杉碱乙),石杉碱甲与内标分离度好,内源性物质不干扰测定,血浆样品的线性范围是5～500μg/L,定量限为0.37μg/L,提取回收率范围为93.82%～94.48%,日内日间精密度RSD小于1.96%,基质效应范围为93.60%～96.77%,样品在24h内稳定。该方法可用于大鼠体内血药浓度测定。样品测定结果显示,分子印迹聚合物及水凝胶微球对石杉碱甲均具有缓释作用,且分子印迹聚合物缓释效果更好。