姜黄素炎症靶向自微乳的制备与评价研究

来源 :北京中医药大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:yuanli1988
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目的:利用结肠炎症部位阳离子蛋白表达增高,结肠炎症部位带正电的特点,构建负电荷的姜黄素炎症靶向自微乳给药系统(NC-CUR-SMEDDS)。对自微乳进行初步质量评价,并对自微乳的体外靶向性和体内药效学进行探讨,为炎症靶向制剂的开发提供新思路,为实现溃疡性结肠炎的炎症靶向治疗提供理论和数据基础。方法:在前期姜黄素自微乳(CUR-SMEDDS)的研究基础上,以姜黄素为模型药物,以乳剂的粒径、Zeta电位、包封率和载药量为评价指标,通过单因素试验筛选电荷调节剂的最佳用量,制备NC-CUR-SMEDDS。通过观察微乳外观和微观形态并测定其粒径、Zeta电位、包封率及载药量对其进行质量评价。并采用5%葡聚糖硫酸钠(DSS)造成BALB/c小鼠急性溃疡性结肠炎模型,通过间接体内(ex vivo)实验、小动物在体荧光检测技术考察自微乳在炎症部位的黏附情况,评价其体外炎症靶向效果。同时,采用保留灌肠的给药方式,将药物直接靶向于结肠部位,以5-氨基水杨酸(5-ASA)为阳性对照药,非炎症靶向自微乳(CUR-SMEDDS)作为对照组,以疾病活动指数评分(DAI)、结肠长度、结肠黏膜组织病理学评分、结肠组织中丙二醛(MDA)含量、髓过氧化物酶(MPO)活性、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量为评价指标,评价NC-CUR-SMEDDS体内靶向治疗效果。结果:以丁二酸二辛酯磺酸钠为最佳电荷调节剂,单因素实验筛选得到NC-CUR-SMEDDS的最优处方:聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(CremophorRH40):二乙二醇单乙基醚HP(Transcutol HP):丙二醇单辛酸酯90(Capryol 90):丁二酸二辛酯磺酸钠(Docusate Sodium)=6:3:1:0.4,所形成的微乳 Zeta 电位可以达到-43.43±0.29mV,外观澄清、透明,粒径分布均匀,平均粒径为(14.08±0.082)nm,姜黄素载药量为37.98 mg·g-1,包封率为99.22%。间接体内(ex vivo)黏附实验结果表明,NC-CUR-SMEDDS(Zeta电位为-43.43±0.29mV)在DSS诱导小鼠UC模型结肠炎症部位体现出良好的炎症靶向作用,荧光半定量结果显示,NC-CUR-SMEDDS在炎症部位的吸附是正常组织部位的2.8倍,具有显著性差异(P<0.0001);同时,NC-CUR-SMEDDS与CUR-SMEDDS(Zeta电位为-6.28±0.86mV)相比,NC-CUR-SMEDDS在炎症部位吸附较多,是CUR-SMEDDS的1.5倍(P<0.01),体现出很好的炎症靶向作用。通过保留灌肠结肠定向给药,NC-CUR-SMEDDS对DSS诱导的小鼠UC模型具有明显的改善作用,能够减轻小鼠的临床症状,包括精神活动状态、便血、体重等。同时,NC-CUR-SMEDDS对于小鼠结肠组织充血、水肿、溃疡等症状具有不同程度的缓解作用,病理组织学检查结果显示,NC-CUR-SMEDDS组炎症细胞浸润减少,隐窝结构相对完整,杯状细胞存在较多。生化指标检测结果显示NC-CUR-SMEDDS显著降低小鼠结肠组织中MPO的活性以及MDA、TNF-α和IL-6的含量,治疗作用与阳性对照组接近。结论:本课题通过改变粒子表面电性,构建的姜黄素负电荷自微乳给药系统包封率高,粒径分布均匀,实现了姜黄素自微乳在结肠炎症部位的特异性靶向,增加姜黄素在溃疡性结肠炎炎性细胞表面的药物浓度,为炎症靶向制剂系统提供了新思路和新方法。
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