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microRNA(miRNA)是一类大约22nt的小非编码RNA,它们通过抑制RNA靶点参与调控包括癌症发展在内的多种生物学过程。miRNA主要通过其5’端序列(种子区)与靶点mRNA的编码区或非编码区的miRNA 响应元件通过特异性的碱基互补配对结合,进而导致mRNA的降解和／或翻译抑制。通常RNA靶点也反过来抑制内源性的miRNA。在线性区域和富含AU碱基的区域(大多是mRNA的3’UTR)的跨物种保守性结合,已经成为预测潜在miRNA靶点的良好指标。相比较而言,5’UTR通常富含GC碱基且有复杂的二级结构。尽管已经有一些报道发现miRNA可以与mRNA的5’UTR结合增加mRNA稳定性或促进转录／翻译,miRNA与具有复杂结构的RNA之间的结合机制仍然未被发现。在我们的研究中,筛选与原发乳腺癌相关的miRNA时发现miR-1254和它的宿主基因在乳腺癌中经常缺失。研究miR-1254和CCAR1 5’UTR之间的结合展现了一个极为有趣的机制,即miRNA是如何与有复杂结构和富含GC的靶序列之间相互调控的。我们报道了,miR-1254通过Ag02与CCAR1 5’UTR结合,相互降低miR-1254和CCAR1的降解速度,导致二者水平同时上升。我们证明了,miR-1254结合位点的折叠形式可以使miR-1254有相反的调控功能,线性序列被miR-1254抑制,而高级结构序列被miR-1254稳定。有趣的是,miR-1254的结合位点既可以作为一个miR-1254的感受器,又可以增强miR-1254的水平和活性,我们称其为miRancer(miRNA增强子)。我们进一步发现,CCAR1 5’UTR可以作为一种天然的miR-1254的增强子来恢复乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性,CCAR1 5’UTR可以下调miR-1254的靶基因NCOA1, NCOA3, EGFR, ERBB2和SNAI1,这五个基因都是在乳腺癌他莫昔芬抗性和／或上皮细胞间充质样转化中发挥核心作用明星分子。总之,我们的研究表明,含有miRancer模式的RNA片段或miRancer分子本身可能对癌症治疗有潜在的应用价值。