【摘 要】
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是发病率高、致残率高的神经退行性疾病,其临床表现包括认知功能障碍和非认知症状,其中,抑郁是最常见的非认知症状。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,r TMS）被广泛应用于治疗多种神经系统疾病,如AD、抑郁症、精神分裂症和卒中等,但其作用机制仍不明确。本文主要探讨了
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是发病率高、致残率高的神经退行性疾病,其临床表现包括认知功能障碍和非认知症状,其中,抑郁是最常见的非认知症状。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,r TMS）被广泛应用于治疗多种神经系统疾病,如AD、抑郁症、精神分裂症和卒中等,但其作用机制仍不明确。本文主要探讨了r TMS对AD模型小鼠及AD伴发抑郁模型小鼠的治疗作用及相关机制。方法:1、给予3x Tg-AD模型小鼠25 Hz r TMS治疗21天,Morris水迷宫实验评估小鼠的认知行为;ELISA实验评估Aβ、促炎细胞因子水平;生化实验评估氧化应激水平;免疫荧光染色评估神经炎症和神经元存活情况;Tunel染色评估细胞凋亡;18F-FDG PET实验评估脑葡萄糖代谢;Western blot实验评估突触可塑性和PI3K/Akt/GLT-1通路蛋白表达情况。接着,给予3x Tg-AD模型小鼠21天的LY294002干预和r TMS治疗,探究抑制PI3K/Akt活性对r TMS治疗作用的影响。2、将3x Tg-AD小鼠暴露于慢性不可预测性温和应激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）2个月,建立AD伴发抑郁模型,并分别给予r TMS和舍曲林治疗。蔗糖偏好实验、强迫游泳实验、旷场实验评估抑郁样行为;Morris水迷宫实验评估认知功能;ELISA实验评估Aβ水平;免疫荧光染色评估神经炎症和神经元存活情况;Tunel染色评估细胞凋亡;q RT-PCR和western blot实验评估NMDARs和相关通路m RNA和蛋白表达情况。结果:1、25 HzrTMS可以提高3x Tg-AD模型小鼠认知功能,减少海马Aβ1-42水平,减轻氧化应激和神经炎症反应,改善葡萄糖代谢,增强突触可塑性,减少神经元丢失和细胞凋亡,并伴随PI3K/Akt/GLT-1通路的激活。而给予LY294002抑制PI3K/Akt活性后,25 Hz r TMS不能改善3x Tg-AD模型小鼠的认知功能,不能减少海马Aβ1-42水平和神经元损害,且不能上调GLT-1的表达。因此,25 Hz r TMS从多方面调节了3x Tg-AD模型小鼠的病理过程,且其治疗保护作用依赖PI3K/Akt/GLT-1通路的活性。2、行为学实验表明CUMS不仅诱发了3x Tg-AD小鼠的抑郁样行为,而且进一步损害了3x Tg-AD小鼠的空间学习和记忆能力。同时,我们发现r TMS改善了CUMS处理的3x Tg-AD小鼠的抑郁和认知症状。r TMS可降低AD伴发抑郁小鼠Aβ1-42水平,减轻神经炎症反应,上调NR2B表达,减少神经元丢失和细胞凋亡。上述治疗作用可能与r TMS调节Homer1a/CDK5/GR信号与GLT-1的表达相关。结论:高频rTMS对AD小鼠脑内多种病理过程具有调控作用,是一种有效的治疗AD的方法,并且我们的研究首次证明r TMS对AD背景下的抑郁症有一定治疗效果。本研究为揭示r TMS治疗AD的作用机制提供新的理论依据,同时为AD的临床治疗提供了一种新的方向。
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