SIRT1介导FGF21改善顺铂诱导的急性肾损伤

来源 :温州医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lw3202004012
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目的:
  急性肾损伤(AKI)是癌症患者的常见并发症,肾脏功能与患者的生活质量以及肿瘤预后密切相关。顺铂是一种高效的抗肿瘤药物,然而,其肾脏毒性限制了其广泛应用。尽管目前的医疗和技术取得了一些进展,但AKI的预后依然很差,因此寻求新的药物靶点,开发能有效治疗或预防AKI的药物具有重要意义。成纤维细胞生长因子21(Fibroblast growth factor21,FGF21)是一种特异性作用于肝脏、胰岛、脂肪组织和肾脏的新型代谢调控因子,研究表明FGF21在AKI中表达升高,但其对AKI的作用及作用机制仍知之甚少。另外研究表明促进SIRT1的表达有利于改善肾脏损伤,但AKI中FGF21与SIRT1之间的关系仍不清楚。因此本文通过建立AKI动物及细胞模型,研究FGF21对AKI的作用以及AKI发生时FGF21与SIRT1之间的关系。
  方法:
  利用顺铂建立急性肾损伤动物及细胞模型,探索FGF21在急性肾损伤发生发展过程中的作用及其中的作用机制。
  1.FGF21在急性肾损伤中的表达变化:(1)利用顺铂建立急性肾损伤动物模型,在顺铂给药0h,24h,48h,72h后检测C57BL/6小鼠肾脏组织内FGF21的表达变化。(2)利用顺铂和HK-2细胞建立急性肾损伤细胞模型,检测不同的给药时间点(12h,18h,24h)FGF21的表达变化。(3)检测急性肾损伤发生时SIRT1及凋亡相关蛋白C-caspase3和Bax的表达变化。
  2.rhFGF21对急性肾损伤作用的研究:(1)将C57BL/6小鼠随机分为三组,对照组(NC),顺铂造模组(CIS),FGF21治疗组(FGF21+CIS)。分别检测血清尿素氮、肌酐的变化,H&E染色检测肾脏组织损伤情况,Western-blot检测各组小鼠肾脏组织损伤相关分子TIM-1,C-caspase3和Bax的表达情况。(2)细胞实验中也分为上述三组,检测三组细胞内C-caspase3和Bax的表达变化。(3)检测FGF21给药后肾脏及细胞中SIRT1及凋亡先关蛋白C-caspase3和Bax与AKI造模组相比的表达变化。
  3.rhFGF21保护急性肾损伤的作用机制研究:动物及细胞实验中检测急性肾损伤时FGF21给药后胰腺组织内SIRT1及凋亡相关蛋白的变化。利用慢病毒干扰SIRT1表达后,研究急性肾损伤过程中FGF21与SIRT1之间的关系。
  结果:
  1.FGF21在急性肾损伤中表达升高。(1)急性肾损伤动物实验中FGF21表达呈时间依赖性显著升高,且在顺铂给药后的72h升高最明显。(2)细胞实验中FGF21的表达呈时间依赖性升高,且在顺铂作用24h时升高最明显。(3)急性肾损伤发生时SIRT1及凋亡蛋白C-caspase3和Bax的表达显著上调。肾脏组织H&E染色结果显示肾小管结构紊乱,组织结构损伤甚至坏死,大量细胞碎片和组织空泡样变,出现多处管型,肾小球间隙增加,组织损伤严重。
  2.rhFGF21能缓解急性肾损伤的发生。(1)rhFGF21给药后急性肾损伤小鼠血清BUN,肌酐含量减少,H&E染色结果显示肾小管结构趋于正常,细胞排列致密,细胞核圆而大,核仁清晰,分布均匀,肾脏损伤和坏死情况明显减轻。组织中C-caspase3和Bax的表达明显降低。(2)细胞实验中rhFGF21给药后细胞中C-caspase3和Bax的表达明显降低,凋亡细胞显著减少。(3)rhFGF21给药后,组织和细胞中SIRT1的表达在不同时间点被进一步上调。
  3.SIRT1介导FGF21改善顺铂诱导的HK-2细胞损伤和小鼠AKI。SIRT1的表达被干扰后,rhFGF21在体内外对顺铂诱导的急性肾损伤过程中的肾脏保护作用显著降低。
  结论:
  FGF21可以改善顺铂诱导的肾脏毒性,并且主要是由SIRT1介导其改善肾脏功能障碍和肾小管细胞凋亡。
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