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肝癌是我国高发性恶性肿瘤之一,具有恶性程度高、浸润和转移性强的特点。由于患者在发病初期往往没有明显的症状和体征,常难以获得早期诊断,造成患者在被确诊时常已发展到中晚期。早期肝癌患者可进行手术切除治疗,但术后复发率较高,术后5年生存率多在25%以下。但对于晚期肝癌患者,由于肝癌本身对于大部分的化疗药物不敏感,治疗的有效药物和方案十分有限,多数保守治疗的患者存活期仅为3—6个月。因此,发现新的肝癌早期诊断标志物和特异性的肝癌治疗靶标,是肝癌防治的首要任务。HRP-3(hepatoma-derived growth factor related protein3)基因主要表达在脑、睾丸和心脏组织中,在肝脏等其它组织中微量表达或不表达,但在肝癌组织显示异常高表达。HRP-3蛋白同源性比较提示HRP-3属于肝癌衍生生长因子HDGF家族,其N端有一个在HDGF家族保守的HATH结构域。我们的研究发现它可分泌至胞外上清,外源重组表达的HRP-3蛋白不影响肝癌细胞SMMC-7721和SK-Hep-1的贴壁生长,但却显著促进其非锚定依赖性生长能力,使其在软琼脂中形成的克隆明显变大,数目明显增多。而稳定消减细胞内源的HRP-3的稳定表达株相比对照组,生长速度没有明显差异,但其在软琼脂中形成的克隆明显变小,数目明显减少。消减内源HRP-3的SMMC-7721和SK-Hep-1稳定表达细胞株接种于裸鼠皮下后,消减组稳定株较对照组瘤体生长速率明显变慢,瘤体体积显著缩小。尤为有趣的是,SK-Hep-1的HRP-3消减稳定株在接种第17天出现了瘤体体积缩小、乃至消失现象。与此相反,超量表达HRP-3的SK-Hep-1稳定株与仅稳定转染空载体的对照细胞株相比,裸鼠皮下肝癌细胞瘤体的生长速度显著加快。在生化水平,我们发现消减HRP-3能够抑制肝癌细胞的ERK信号通路,而外源加入HRP-3蛋白刺激或超量表达HRP-3则能够激活ERK信号通路。这些生化变化也得到了来自瘤体组织中ERK信号通路检测结果的证实。我们还研究了HRP-3在肝癌组织上调表达的机制,发现HRP-3可以被低血清、无糖条件或者缺氧条件诱导上调表达。此外,我们进一步考察了消减内源HRP-3对肝癌化疗的影响,通过比较稳定消减细胞株和对照组肝癌细胞株对5-氟脲嘧啶(5-FU)、丝裂霉素(MMC)、喜树碱及其衍生物(CPT)、阿霉素(DOX)四种抗肿瘤药物的敏感性,发现消减HRP-3能够显著提升肝癌细胞对化疗药物(喜树碱和阿霉素)的敏感性。综上所述,本研究从细胞和实验动物水平证明肝癌上调表达基因HRP-3是一个促细胞生长因子,它可以通过激活肝癌细胞的ERK信号通路促进肿瘤生长；HRP-3的RNAi实验则提示它又是一个具有应用开发前景的肝癌治疗特异性靶标,HRP-3的RNAi片断还具有辅助现有抗肿瘤药物治疗肝癌的应用价值。