含肟类/苯甲酰脲结构的吡啶衍生物合成及抑菌活性研究

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吡啶类化合物是一类重要的含氮杂环衍生物,具有抗菌、杀虫、除草、抗癌等活性,并因其高活性、高选择性、低毒性、低残留等优点而成为新药开发中的研究热点,在农药分子设计中,引入吡啶环可能会得到具有更高生物活性的化合物。肟醚、肟酯、苯甲酰脲是具有优异生物活性的重要基团,备受农药化学家的关注。目前,将活性基团与杂环结构相拼接,是新农药创制与合成的最主要方向之一。麦角甾醇抑制剂(EBI)作为有效杀菌剂,在市场中占有很大比重,三唑酮和啶斑肟是两种优秀的麦角甾醇去甲基化酶抑制剂,但由于开发时间比较早,使用时间较长,难免会使病原真菌产生抗性。所以,不断开发该类化合物是比较有意义的。我们利用随机筛选法和类同合成法,以生物等排体理论和活性基团拼接等方式,寻找到具有良好生物活性的三类吡啶衍生物,本文设计并合成了四个系列共46种含肟醚/肟酯/苯甲酰脲结构的吡啶衍生物,并进行了离体生物活性测试,为继续研究提供了重要的参考价值。主要研究内容和结果如下:1.以3-乙酰吡啶、苯甲醛、取代苯胺等为原料,经羟醛缩合、加成、肟化反应,合成了12个结构新颖的含吡啶环的3-苯基-3-取代苯胺基-1-丙酮肟醚类化合物(Ⅰ)。2.以杀菌剂啶斑肟和三唑酮为先导,3-甲基吡啶、LDA、特戊酸乙酯为起始原料,先设计合成出中间体3,3-二甲基-(1-吡啶基)-2-丁酮,再与烷/苄氧基胺盐酸盐在吡啶作缚酸剂的条件下发生肟化反应,合成了10个3,3-二甲基-(1-吡啶基)-2-丁酮肟醚(Ⅱ)。另外,中间体先经肟化反应生成3,3-二甲基-(1-吡啶基)-2-丁酮肟,然后与取代苯甲酸经醚化反应合成了13个3,3-二甲基-(1-吡啶基)-2-丁酮肟酯(Ⅲ)。3.3,3-二甲基-(1-吡啶基)-2-丁酮被Na BH4还原成3,3-二甲基-(1-吡啶基)-2-丁醇,再与取代苯甲酰异氰酸酯反应合成了11个N-取代苯甲酰胺基甲酸-1-(3-吡啶基)-3,3-二甲基-2-丁酯(Ⅳ)。目标化合物结构如下:4.所合成的目标化合物经过IR、1H NMR、13C NMR、元素分析确认。文章对中间体及目标化合物的物化性质、波谱数据进行了较为详细的分析和讨论,确定了红外吸收光谱、核磁共振氢谱、碳谱峰的归属。5.采用菌丝生长速率法,测定了新化合物对灰霉菌、菌核菌的室内抑菌活性。结果表明,目标化合物Ⅰ总体抑菌活性良好,部分化合物对番茄灰霉菌的EC50值分别为3.094.23μg/m L之间,对菌核菌的EC50值在1.812.93μg/m L之间,均低于对照药剂百菌清(6.12μg/m L和3.27μg/m L),说明对这两种真菌的抑制活性好于百菌清。目标化合物Ⅱ对两种真菌表现出的一定的抑菌活性,对番茄灰霉菌EC50值范围在25.8459.26μg/m L之间,对菌核菌表现出较好的抑菌活性,EC50值范围在11.7131.98μg/m L之间,但其杀菌效果都低于百菌清。目标化合物Ⅲ的抑菌活性较化合物Ⅱ有所提高,如Ⅲh和Ⅲj生物活性EC50值分别为5.42、3.79μg/m L,杀菌效果好于对照药剂百菌清。系列Ⅳ目标产物抑菌活性较好,对番茄灰霉菌EC50值范围在6.5021.52μg/m L之间,对菌核菌,EC50值范围在9.8416.19μg/m L之间,均大于对照药剂百菌清,但从抑制率来看,在浓度为50μg/m L时,除Ⅳd、Ⅳj外,对菌核菌的抑制率已经达到90%,明显高于百菌清(79.26%)。
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