【摘 要】
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哮喘是一种发生在气道的慢性炎症性疾病。随着发病率和死亡率的增加,哮喘在全球范围内引起了广泛关注,大约60%的患者都患有过敏性哮喘。临床上主要表现为反复发作的喘息、气短、胸闷和咳嗽。哮喘的病因还没有研究清楚,但是有研究表明基因和环境的相互作用引起的表观遗传和转录改变起着非常重要的作用。根据免疫学机制,大致可以将哮喘分为两大类:2型哮喘和非2型哮喘,本课题主要研究的是与2型免疫反应相关的过敏性哮喘。哮
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哮喘是一种发生在气道的慢性炎症性疾病。随着发病率和死亡率的增加,哮喘在全球范围内引起了广泛关注,大约60%的患者都患有过敏性哮喘。临床上主要表现为反复发作的喘息、气短、胸闷和咳嗽。哮喘的病因还没有研究清楚,但是有研究表明基因和环境的相互作用引起的表观遗传和转录改变起着非常重要的作用。根据免疫学机制,大致可以将哮喘分为两大类:2型哮喘和非2型哮喘,本课题主要研究的是与2型免疫反应相关的过敏性哮喘。哮喘的病理特征主要包括气道重塑和气道炎症。在过敏性哮喘中,气道平滑肌细胞的合成、分泌、增殖和迁移功能有所增强,从而引起气道重塑。气道平滑肌细胞的功能异常是哮喘主要的功能异常,炎症反应也会与其相互作用,促进哮喘的发展。因此,气道平滑肌细胞在过敏性哮喘中的作用机制的研究可以为避免和缓解哮喘提供理论基础。微小RNA(microRNAs,miRNAs,miRs)是由20-24个核苷酸组成的单链非编码RNA。MiRNAs可以通过与靶基因的3’UTR结合,抑制靶基因的转录后水平和翻译水平,从而抑制靶基因的表达。近几年的研究结果表明,很多miRNAs在哮喘患者中的表达发生改变,并参与了哮喘的发生发展过程。本项目收集了正常人、轻型哮喘患者和重型哮喘患者的血清各5例,进行miRNA测序。测序结果表明,在轻型哮喘和重型哮喘患者中,miR-17-5p、miR-107和miR-140-5p的表达水平显著下调。经过qPCR验证发现,miR-17-5p、miR-107和miR-140-5p在轻型哮喘和重型哮喘患者的血清中的表达下降,且具有统计学差异,与测序结果保持一致。但是,miR-17-5p、miR-107和miR-140-5p在哮喘的发展的过程中的作用机制还有待进一步研究。本研究以BABL/c小鼠构建哮喘模型,探究差异表达的miRNAs在哮喘模型和原代培养的气道平滑肌细胞中的作用。本研究首先对测序结果进行分析,从Venn图可以看出,与对照组相比,轻型哮喘和重型哮喘共同上调的miRNAs有91个,共同下调的miRNAs有162个。从KEGG的结果可以看出,这些miRNAs的靶基因主要集中在肿瘤通路,PI3K-Akt通路和MAPK通路。然后,运用DIANA、miRDB、miRWalk和TragetScan四个数据库对差异表达的miRNAs进行了靶基因预测,并取交集。通过查找文献,从交集靶基因中筛选出与哮喘相关的靶基因,运用双荧光素酶报告基因实验进行验证。实验结果表明MAPK8和VCAN可能是miR-107的靶基因。qPCR的结果显示过表达miR-107后,靶基因的表达下调,抑制miR-107的表达后,靶基因的表达上调。接下来,运用BABL/c小鼠构建了慢性哮喘模型,并运用肺功能实验、OVA特异性lgE ELLSA、肺泡灌洗液细胞的吉姆萨染色、HE染色、免疫荧光和免疫组化等方法验证了慢性哮喘模型是否构建成功。肺功能实验的结果显示,在吸入胆碱含量增加时,哮喘组的特殊气道阻力明显增加。哮喘模型鼠的血清中OVA特异性的lgE显著增高,且有统计学差异。哮喘模型鼠的肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞明显增多。HE染色结果表明,哮喘模型鼠的肺部气道平滑肌增生和炎性细胞浸润。免疫组化和免疫荧光的结果表明,气道中α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscle actin,α-SMA)的表达显著增加,证明哮喘模型鼠构建成功且存在气道重塑。接下来,为了探究miR-107在气道平滑肌细胞的增殖和迁移中的作用,原代培养了气道平滑肌细胞。研究表明,与对照组相比,哮喘组的原代细胞中miR-107的表达下降,增殖和迁移能力有所增强。过表达miR-107的表达,气道平滑肌细胞的增殖和迁移能力有所下降。最后,采用WB的方法验证了在哮喘中发挥作用的下游通路蛋白。综上所述,研究表明miR-107可能成为哮喘发生和发展的一个生物标志物。另外,miR-107在哮喘的发展过程中发挥着重要的调节作用。在哮喘模型鼠的气道平滑肌中miR-107的表达下调,促进气道平滑肌的增殖和迁移功能增强,进一步引起气道重塑,促进哮喘的发展。过表达miR-107可以抑制气道平滑肌细胞的增殖和迁移功能。
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