【摘 要】
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目的:高血压受基因和环境影响,生命早期是胎儿生长发育极其关键的时期,宫内环境的改变影响子代发育过程,并对其健康产生持久影响。孕期运动能否改善高血压子代血管功能目前尚不清楚。本研究通过观察孕期运动对高血压雄性子代肠系膜动脉血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）表型的影响,探讨甲基胞嘧啶双加氧酶（ten-eleven translocation,TET）2介
【基金项目】
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中央高校基本科研业务费专项资金（2020049）；
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目的:高血压受基因和环境影响,生命早期是胎儿生长发育极其关键的时期,宫内环境的改变影响子代发育过程,并对其健康产生持久影响。孕期运动能否改善高血压子代血管功能目前尚不清楚。本研究通过观察孕期运动对高血压雄性子代肠系膜动脉血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）表型的影响,探讨甲基胞嘧啶双加氧酶（ten-eleven translocation,TET）2介导的Ppargc1α基因去甲基化在孕期运动调控高血压子代VSMC表型转换中的作用。方法:选用自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats,SHR）及其正常血压对照组Wistar-Kyoto（WKY）大鼠,同品系雌雄鼠进行配种,孕鼠随机分为安静组（p-WKY-SED,p-SHR-SED）和运动组（p-WKY-EX,p-SHR-EX）。运动组无负重游泳运动方案为60 min/day,6 days/week,水深40 cm,直至妊娠第19天。每天监测孕鼠进食量和体重,孕期21天麻醉孕鼠,取胎鼠检测体重、体长和胎盘重量。HE染色观察雄性子代胎鼠和3月龄（3M）大鼠肠系膜动脉血管形态。尾动脉无创血压监测、股动静脉插管血压监测、离体微血管环张力测定和膜片钳技术分别检测雄性子代3M大鼠血压和心率、心血管反应、肠系膜动脉张力和全细胞CaV1.2与BKCa通道电流。qPCR、免疫印迹、亚硫酸氢盐测序分别检测雄性子代（胎鼠和3M大鼠）肠系膜动脉PGC1αmRNA、蛋白、基因甲基化水平。HPLC检测孕鼠和胎鼠血浆α-酮戊二酸（α-KG）与琥珀酸（succinate）。取肠系膜动脉进行离体培养,延胡索酸（TET抑制剂）干预肠系膜动脉后高糖培养,检测TET2蛋白与5hm C水平、Ppargc1α基因甲基化水平和VSMC表型标志蛋白表达。结果:1)各组孕鼠进食量、体重增长量、流产率和产仔率均无显著差异（P＞0.05）。2)孕期运动显著抑制高血压引起的雄性子代胎盘效率下降（P＜0.05）。3)高血压雄性子代3M大鼠收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）和平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）均显著增加（P＜0.05）,孕期运动显著降低高血压子代大鼠DBP和MAP（P＜0.05）。4)高血压雄性子代3M大鼠肠系膜动脉中膜厚度/内径比值显著增加,VSMC收缩表型标志蛋白α-SMA和SM-MHC下调,合成表型标志蛋白OPN增加（P均＜0.05）,孕期运动显著减小高血压子代3M大鼠血管中膜厚度/内径比值,有效抑制了VSMC表型转换（P均＜0.05）。5)高血压雄性子代3M大鼠对NE和AngⅡ的血压和血管张力反应均显著增加（P＜0.05）,孕期运动有效抑制了此反应增强（P＜0.05）。6)高血压雄性子代3M大鼠肠系膜动脉VSMC全细胞CaV1.2通道和BKCa通道电流显著增加（P＜0.05）,孕期运动的高血压子代两种通道电流均显著减小（P＜0.05）。7)孕期运动显著上调高血压雄性子代（胎鼠和3M大鼠）肠系膜动脉减少的PGC1αmRNA和蛋白表达（P均＜0.05）。8)高血压雄性子代（胎鼠和3M大鼠）肠系膜动脉Ppargc1α基因甲基化水平显著增加（P＜0.05）,孕期运动显著降低高血压同龄子代此基因甲基化水平（P＜0.05）。9)TET2蛋白与5hm C水平在高血压雄性子代（胎鼠和3M大鼠）肠系膜动脉显著降低（P＜0.05）,孕期运动显著增加高血压子代二者水平（P＜0.05）。10)孕期运动显著抑制高血压雄性子代胎鼠血糖增加,增加AMPKα活性和血浆α-KG/succinate比值（P均＜0.05）。11)孕期运动抑制高血压孕鼠血糖升高（P=0.053）,增加高血压孕鼠血浆α-KG/succinate比值（P＜0.05）。12)离体动脉培养结果显示,采用延胡索酸抑制TET2,可进一步增强高糖对Ppargc1α基因去甲基化的抑制作用,降低PGC1αmRNA和蛋白表达,使肠系膜动脉VSMC由收缩表型向合成表型转换（P均＜0.05）。结论:1)孕期运动可显著改善高血压雄性子代胎鼠的胎盘效率,降低高血压雄性子代3M大鼠血压。2)孕期运动有效缓解高血压雄性子代3M大鼠肠系膜动脉血管结构的病理变化,抑制VSMC由收缩表型向合成表型转换。3)孕期运动通过降低高血压母体血糖,进而降低高血压雄性子代胎鼠血糖,增加TET2介导的Ppargc1α基因去甲基化,上调PGC1α表达,抑制VSMC由收缩表型向合成表型转换。
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