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近年来，肥胖症与2型糖尿病已成为在全球范围内流行的代谢性疾病。在寻找治疗肥胖症手段以及肥胖诱发糖尿病发展机制研究领域方面，线粒体已日益成为关注热点。线粒体作为细胞水平上利用燃料、为体内生命活动提供所必须能量的关键业细胞器，其功能水平影响着整体代谢平衡。线粒体功能与肥胖症、2型糖尿病的密切相关性提示了体内能量物质代谢和能量平衡的调摔直接影响了上述代谢综合症的发生发展。从生物能量学角度来说，目前研究认为肥胖症与2型糖尿病的发生发展与机体内能量供应超过能量需求有关。那么降低线粒体氧化磷酸化的偶联效率可以从细胞层而提高能量需求以缓解能量供应过剩导致的代谢压力，因此线粒体解偶联机制在肥胖及糖尿病的发病机制以及治疗方面具有重要意义，靶向线粒体质子渗漏的作用机制是最直接的降低线粒体偶联效率的策略。 本论文在研究组前期工作基础中，通过线粒体膜电位高通量筛选得到的抑制降膜电位化合物群中，发现了在不依赖于ATP合成酶活性即可促进分离线粒体耗氧速率的新型解偶联剂CZ5。在三种代谢型细胞上具备不同于非选择性化学解偶联剂CCCP的作用：细胞类型特异性地促进3T3-L1脂肪细胞和L6肌细胞解偶联耗氧速率，而对原代肝细胞的耗氧促进作用较弱。在细胞水平功能评价研究结果显示，CZ5亦呈现选择性地促进细胞内能量消耗与抑制合成代谢等作用：CZ5能够促进L6肌细胞内的葡萄糖与脂肪酸氧化，使L6肌细胞处于高能量需求状态；抑制3T3-L1细胞分化为成熟脂肪细胞以及干扰3T3-L1成熟脂肪细胞的维持；对原代肝细胞以乳酸和丙酮酸为底物的糖异生作用以及HepG2肝癌细胞甘油三酯累积的影响微弱。 整体动物水平的药效学研究表明，急性单次给药CZ5后能增加C57BL/6J野生型小鼠的耗氧速率，降低呼吸熵RER，表明CZ5在整体水平能促进能量消耗。长期给药研究发现，CZ5能够降低高脂诱导肥胖小鼠(DIO)体重和白色脂肪组织重量，以及抑制DIO小鼠对高脂食物摄食的作用；CZ5可显著改善DIO小鼠的血糖和血脂水平，增加葡萄糖负荷后的处置能力和胰岛素敏感性；代偿性地纠正白色脂肪组织内脂肪细胞分化相关及线粒体生物合成相关基因的表达，促进其中脂肪酸氧化基因的表达。CZ5可能通过降低下丘脑中因营养过剩引起的炎症信号通路上调，改善下丘脑中瘦素敏感性和胰岛素敏感性，进而抑制DIO小鼠对高脂食物的摄取。正常C57BL/6J小鼠经CZ5长期给药治疗后，体重、血糖和血中胰岛素水平、瘦素敏感性均不受影响，但小鼠对正常食物的摄取量较溶剂对照组明显增加。关于促进正常小鼠摄食的分子机制的初步研究发现，CZ5可剂量依赖性地增加下丘脑中与促进摄食密切相关的一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)磷酸化水平。对瘦素信号通路缺失的糖尿病db/db小鼠长期给药结果提示，瘦素信号通路在CZ5发挥整体代谢改善作用中起着重要作用。 初步药代动力学研究表明CZ5具有较高的口服生物利用度，约58.1％。口服给药后的血浆半衰期较长，约为21小时。药物组织分布结果表明CZ5在白色脂肪和骨骼肌分布相对较高，该结果为整体动物水平CZ5的药效学作用主要体现在白色脂肪和骨骼肌两类靶组织奠定基础。初步急性毒性实验结果证明CZ5可能具有较宽的治疗窗。 综上所述，我们发现了新型线粒体化学解偶联剂CZ5可以选择性在细胞水平发挥解偶联作用，在整体水平通过促进能量消耗和降低能量存储作用组织选择性地纠正长期高脂饮食引起糖脂代谢紊乱，并具有较好的成药性。CZ5作为一种新型化学解偶联剂的发现与作用机制研究，为肥胖症及相关2型糖尿病的创新药物研究提供先导化合物，并为促靶向机体能量消耗寻找抗肥胖症及相关2型糖尿病的创新药物研究领域提供重要证据以及创新思路。