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内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ER Stress)是指内质网中的未折叠蛋白和/或错误折叠蛋白数量累积，使得内质网内蛋白折叠压力过大而产生的应激反应。为缓解内质网应激，细胞会激活未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response，UPR)，通过增强内质网的蛋白折叠能力和抑制蛋白的翻译等作用保持内质网的内稳态。内质网应激在肿瘤细胞中普遍存在，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。 IRE1α(Inositol-requiring enzyme-1α)介导的信号通路，是UPR通路中最保守的一支。当细胞发生内质网应激时，IRE1α激活并特异性剪切XBP1(X-box binding protein1)mRNA，剪切后mRNA的翻译产物为具有转录活性的XBP1s(X-box binding protein1spliced)。XBP1s可激活分子伴侣的转录表达进而增强内质网的蛋白折叠能力。尽管研究表明内质网应激和UPR信号通路涉及调控肿瘤的发生、肿瘤细胞增殖凋亡、肿瘤迁移和血管生成等多个方面，但IRE1α在肿瘤中的作用还不清楚。本研究旨在探讨IRE1α在结肠癌中的功能与机制，并探索其可否作为靶标用于结肠癌治疗。 我们发现，结肠癌细胞中IRE1α的表达均明显高于正常肠上皮细胞;在结肠癌细胞中敲减IRE1α可显著抑制细胞的生长和裸鼠皮下成瘤能力;IRE1α肠上皮特异敲除鼠的成瘤实验表明，敲除IRE1α可显著抑制AOM-DSS诱导的结肠肿瘤发生;抑制IRE1α表达可显著抑制结肠癌干细胞活性和肠上皮干细胞的活性。机制研究显示，抑制IRE1α可激活PERK/eIF2α信号通路，导致Wnt信号通路中关键分子β-catenin水平下降，进而抑制结肠癌细胞生长。此外，我们发现，IRE1α的核酸内切酶活性抑制剂4μ8C同样可抑制β-catenin的表达，并抑制结肠癌细胞的生长、干细胞活性以及体内成瘤能力。我们的研究揭示，IRE1α通过调控β-catenin的表达在结肠癌中发挥重要作用，是一潜在的结肠癌治疗靶点。