pH响应性星形聚合物的合成及其自组装行为的研究

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化学疗法仍然是医治癌症的第一选择,但由于多种药物的耐药性(MDR),疗效往往不能令人满意。肿瘤细胞超过正常细胞的快速增殖和生长,将会造成两大类问题:一是需要大量的营养物质和维生素,二是氧气的供应不足。对于营养物质维生素的需求,启发我们采用叶酸受体来靶向的将药物输送到肿瘤。而供氧不足会造成糖酵解产生乳酸,使肿瘤细胞内外区室之间存在着pH梯度,基于肿瘤细胞的酸性微环境,pH响应性纳米颗粒被认为是能实现MDR逆转的最有效的方法。这些纳米药在生理pH下保持稳定,但由于酸不稳定键的水解或化学基团的质子化而在酸性微环境中崩解,致使药物释放到细胞质中,促使细胞质中的药物浓度超过外转蛋白的能力。目前,pH响应性纳米药物载体的研究已经成为一个热点。本论文设计并制备了pH响应性及星形载药体系,并对其进行表征。具体工作如下:(1)基于肿瘤细胞的酸性微环境特点,我们设计合成了pH响应性药物输送材料,以期达到运送药物并且在肿瘤部位响应性释放的目的。首先通过酰化、取代、中和等一系列反应,制备得到了碱性引发剂—季戊四胺,随后季戊四胺引发BLG-NCA形成四臂型聚氨基酸PBLG。最后,四臂型PBLG与端醛基PEG(mPEG-CHO)在弱碱条件下形成pH响应性材料—星形席夫碱。通过核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对合成的聚合物的结构和分子量以及分布进行表征。同时对星形席夫碱的自组装行为进行了研究,通过荧光(FL)光谱、动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)对其自组装形成的胶束进行分析,发现其具备较小的临界胶束浓度(CMC=1.7×10-3mg/mL)和粒径(Diameter=220nm),非常有益于作为输送药物的载体。另外,对星形席夫碱胶束的载药能力和体外释药行为进行了研究。结果表明,阿霉素的载药量达到25.38%,载药效率为40.64%,并且在pH=5.5的条件下,阿霉素具备更高的释放量和更快的释放速度。综合以上分析,合成的聚合物非常有潜质作为一种pH响应性药物输送材料。(2)在催化剂对甲苯磺酸(TsOH)的作用下,将(1)中合成的中间体聚氨基酸PBLG和十八醇、mPEG(750)发生酯交换反应,形成了四臂星形接枝共聚物PBLG-g-Stearyl Alcohol/mPEG750.通过核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对聚合物进行了表征。荧光(FL)、动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)的测试结果表明,星形接枝聚合物胶束具备较小的临界胶束浓度(CMC=1.3×10-2mg/mL)和粒径(Diameter=215nm)。并对星形接枝聚合物胶束的载药能力和体外释药行为进行了研究。结果表明:阿霉素的载药量为22.76%,载药效率达到72.93%,并且阿霉素在pH=5.5条件下的释药能力明显高于pH=7.4。因而,这种星形接枝共聚物胶束很有潜质作为一种稳定的抗癌药物载体。
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