研究背景约多达28%的乳腺癌患者会在蒽环类药物序贯赫赛汀治疗方案应用期间出现不同程度的心脏毒性。众所周知,曲妥珠单抗及蒽环类药物均存在心脏毒性。然而,临床上蒽环类药物序贯赫赛汀治疗方案是HER-2阳性乳腺癌患者辅助治疗最常用的方案之一。蒽环类药物化疗后序贯赫赛汀靶向治疗是否会进一步增加或叠加蒽环类药物的心脏毒性,相关报道并不多。本文旨在观察蒽环类药物序贯赫赛汀方案治疗HER-2阳性乳腺癌过程中患者的心脏毒性,为蒽环类药物序贯赫赛汀方案使用时的心脏安全问题积累临床经验。研究方法我们前瞻性的观察了 2016年1月至2017年8月期间,在山东大学齐鲁医院肿瘤中心化疗科接受化学治疗的乳腺癌患者,包括新辅助化疗、术后辅助化疗或姑息治疗。入组标准:1.经组织病理学证实为乳腺癌,经免疫组化或FISH检测证实Her-2阳性,无论激素受体ER、PR阳性与否;2.应用曲妥珠单抗进行靶向治疗。所有入组患者均于基线水平、蒽环类药物化疗后赫赛汀用药前、曲妥珠单抗使用后三个节点行超声心动图检查及外周静脉血血液取样,并检测外周静脉血中的两项实验室指标,高敏感性心肌肌钙蛋白I(Hs-cTnI)和N末端B型利钠肽(NT-PROBNP)。记录患者的年龄、BMI、激素受体状态、接受蒽环类药物与否以及蒽环类药物的累积剂量等临床信息;记录超声心动图检查结果(LVEF水平、E/e’水平);记录实验室检验结果(高敏感性心肌肌钙蛋白I Hs-cTnI、N末端B型利钠肽NT-PROBNP),并应用IBM(?)SPSS(?)Statistics第22版进行统计学分析,P值<0.05为差异有统计学意义。心脏毒性的定义为:LVEF绝对下降10%。研究结果共观察HER-2阳性乳腺癌患者46例,其中中断治疗患者4例。纳入分析的42例(100%)乳腺癌患者均接受曲妥珠单抗靶向治疗,其中32例(76%)在曲妥珠单抗靶向治疗之前接受蒽环类药物化疗,10例(24%)在曲妥珠单抗靶向治疗之前未接受蒽环类药物化疗。蒽环类累积剂量为:377.36± 136.61 mg/m2(均值±标准差)。42例患者中,有7例(19%)观察到心脏毒性,这7例患者均以蒽环类药物化疗后序贯赫赛汀靶向治疗作为辅助治疗方案。曲妥珠单抗的首次剂量均为8mg/kg,后续治疗剂量6mg/kg。所有纳入分析的42例患者基线LVEF数值在有无心脏毒性患者中无统计学差异(67%±4.5%vs.64%±3.6%;均值士标准差;P = 0.056;表 2)。赫赛汀使用后LVEF数值在有无心脏毒性的患者中具有明显的统计学意义(67%±4%vs.600%±7.3%;均值±标准差;P = 0.001;表2)。在7例出现心脏毒性的患者中,仅有1例(14.3%)在蒽环类药物使用后观察到心脏毒性(LVEF下降>10%),其余6例(85.7%)于蒽环类药物使用后序贯曲妥珠单抗期间观察到心脏毒性(LVEF下降>10%)。赫赛汀用药前后的LVEF数值无统计学差异(66%±4.2%vs.60%±7.3%;均值士标准差;P= 0.114;表4)。纳入分析的42例患者中,所有患者的Hs-cTnI水平较基线均有不同程度的升高(图1),蒽环类药物使用期间Hs-cTnI水平升高显著,赫赛汀靶向治疗期间Hs-cTnI水平升高并不明显(图1)。32例使用蒽环类药物化疗后序贯赫赛汀治疗的患者中,蒽环类药物使用期间Hs-cTnI水平升高显著,在序贯赫赛汀靶向治疗期间Hs-cTnI水平无明显升高,并呈下降趋势(图2)。7例发生心脏毒性患者中,Hs-cTnI水平在蒽环类药物使用期间显著升高,在序贯赫赛汀期间出现下降趋势(图1b)。35例未发生心脏毒性的患者Hs-cTnI水平在蒽环类药物使用期间存在升高趋势,赫赛汀期间观察到轻微下降趋势(图1a)。基线Hs-cTnI水平在有和无心脏毒性患者中无显着差异(5.30±3.97vs.4.23±9.05 ng/L;平均值±标准差;P = 0.76;表1)。蒽环类药物使用后Hs-cTnI水平与基线Hs-cTnI水平无统计学差异(3.80± 1.13 vs.5.47±1.68 ng/L;平均值±标准差;P =0.138)。蒽环类药物使用后Hs-cTnI水平升高的绝对值(差值1)在有或无心脏毒性组中存在统计学差异(6.78± 14.58 vs.0.66±4.56ng/L;平均±标准差;P = 0.038;表2;图3);蒽环类使用后Hs-cTnI赫赛汀使用前(差值1)和赫赛汀使用后Hs-cTnI升高的绝对值(差值2)不存在统计学意义(1.68 ±7.19 vs.-1.85±7.39 ng/L;平均值士标准差;P = 0.206;表 3;图 4)。多因素回归分析证实,心脏毒性(是vs.否)与E/e’比值升高至15以上(是vs.否)不存在相关性。2例E/e’比值升高至15的患者与LVEF的下降不存在时序关系。研究结论1.HER-2阳性乳腺癌蒽环类药物序贯赫赛汀治疗中,曲妥珠靶向药物并不会进一步增加或者叠加蒽环类药物的心脏毒性。2.Hs-cTnI的检测可以预测蒽环类药物序贯曲妥珠单抗治疗期间乳腺癌患者的早期亚临床心脏毒性,Hs-cTnI水平升高的绝对值比Hs-cTnI水平更有意义。3.相比Hs-cTnI来说,LVEF在提示抗肿瘤治疗所致的亚临床心脏损伤时敏感性不高且存在一定的滞后性。4.E/e’比值的升高并不能预测蒽环类药物序贯赫赛汀治疗期间的亚临床心脏毒性。