补骨质缓释片是由补骨脂和葛根两味药组成的现代中药复方制剂,用于治疗原发性骨质疏松症,该处方在临床应用中取得了较好的疗效。本文针对补骨脂治疗骨质疏松的物质基础不清楚、作用机理不明确,采用体外成骨细胞试验及体内雌激素作用试验筛选出补骨诣治疗骨质疏松的活性物质,在此基础上进行了缓释制剂的工艺研究及缓释制剂的质量综合评价研究。 补骨脂有效物质的筛选采用系统溶剂法及硅胶柱层析法,结合体内外药效学试验,依次筛选出有效浸出物及有效组分,在此基础上,进一步分离得到11个单一化合物,采用~1H-NMR、MS-HPLC、IR、UV等方法,对其结构进行了鉴定,经体外成骨细胞试验证明其中2个香豆素类成分及3个黄酮类成分能显著的促进成骨细胞增殖,为补骨脂治疗骨质疏松的活性物质,从而揭示补骨脂治疗骨质疏松的物质基础为香豆素类和黄酮类成分。 以总香豆素和总黄酮含量为评价指标,对补骨脂有效部位的提取、分离纯化工艺进行了全面系统的研究,并对其影响因素进行了系统的筛选,确定了最佳工艺参数,得到纯度较高的中间体。通过三批中试放大试验,并对中间体质量进行全面检查,三批补骨脂中间体总成分含量均大于50%,结果表明该工艺重现性较好,适合大生产。 针对葛根治疗骨质疏松的有效物质为葛根黄酮类成分,以葛根素及葛根总黄酮为评价指标,对提取工艺和大孔树脂分离纯化工艺进行了优化,并通过中试放大验证,结果表明,优化工艺具有较好的重现性及生产可行性,所得葛根总黄酮中间体纯度可达70%以上。 在有效物质基础清楚的基础上,以质量稳定可控的补骨脂中间体、葛根中间体投料,进行了缓释制剂的成型工艺研究。以葛根总黄酮含量为评价指标,采用紫外分光光度法测定体外释放度来筛选膜控型与骨架型制剂所需辅料用量,结合制备工艺的难易程度分析,结果证明,制备膜控型缓释片操作简便、所需辅料用量少,具有较好的缓释效果。 对补骨质缓释片进行了体内外质量综合评价,建立了体外释放度测定方法、含量测定