自红霉素于上世纪50年代上市以来，大环内酯类抗生素在临床抗感染治疗上的应用是非常成功的，直至细菌耐药性问题的出现。大环内酯类抗生素以其对呼吸道感染、皮肤软组织感染和泌尿生殖系统感染的良好疗效，在临床上的使用特别普遍。但其广泛使用不可避免的会对细菌突变产生选择作用，使细菌由于不同机制产生了各种相应类型的耐药性。为了对抗不断出现的耐药型细菌，解决耐药菌感染所产生的各种问题，迫切要求我们不断寻找新的有效药物对抗细菌耐药性。大环内酯类抗生素的结构修饰是该领域研究的一个热点，针对此类化合物的半合成改造寻找新型药物是一个非常有效的途径。在过去的几十年中，大环内酯类药物的开发蓬勃发展，历经三代的开发，获得了一系列应用于临床的有效药物，进入临床的该类药物已达几十种，如今大环内酯的研发已进入第四代。　　 大环内酯抗生素与其靶点的作用部位是在细菌核糖体50S亚基的肽通道表面，紧邻肽酰转移酶中心。大环内酯环以及延伸出侧链能与肽通道内核苷酸残基结合，在相应位置上阻塞肽通道，阻止核糖体新生肽链的延长，使其不能合成成熟的蛋白，抑制细菌生长。我们所设计引入的C4"氨基甲酸酯侧链伸展方向为PTC区域，侧链能与该处的核苷酸残基相作用，获得二级作用机制;C11引入的侧链可以与Ⅱ区35发夹结构的A752区域作用进一步增强抗菌活性。　　 我们完成了共4个系列44个目标化合物的合成分离与纯化，并优化了合成路线，完成了所合成化合物的抗菌活性评价，对其构效关系进行了总结。　　 对敏感型金黄色葡萄球菌化合物S6活性达到0.008μg/mL，化合物S8、R3分别达到了0.03μg/ml和0.016μg/ml。对敏感型化脓性链球菌的MIC值，R、S系列化合物几乎都达到0.002μg/mL。对肺炎链球菌耐药菌的活性，R、S系列所有化合物MIC都达到0.25μg/mL以下。对ermB型肺炎链球菌耐药菌，S3、S8的MIC达到0.06μg/mL(MICAZM∶128μg/mL)，对mefA型肺炎链球菌耐药菌化合物S2～S4达到0.03μg/mL（MICAZM∶4μg/mL），对ermB+mefA型肺炎链球菌耐药菌S3、S6、S8达到0.125μg/mL（MICAZM∶256μg/mL）。　　 目标化合物表现出对肺炎链球菌良好的的活性。4"修饰对ermB型耐药菌、mefA型耐药菌以及ermB+mefA混合型的耐药菌的抗菌活性提高显著。尤其对ermB型和ermB+mefA混合型耐药菌表现最好，活性提高约100～1000倍，达到敏感范围(1μg/mL;MICAZM∶128μg/mL)。多个化合物对三种耐药菌最好的活性都能达到0.25μg/mL。对敏感型化脓性链球菌活性也较好。　　 C11侧链的引入可以在其基础上进一步提高抗菌活性，所得目标化合物都表现出极好的抗菌活性。C11修饰后的产物使活性在4"修饰的基础上平均提高了约4～8倍。两位置同时修饰后，化合物抗菌活性与AZM相比可提高1000倍以上。对大部分（除MRSA外）菌株C11侧链末端为对甲氧基苄基时活性要略优于末端无取代的苄基。　　 对ermB型耐药的肺炎链球菌，C11位无长侧链的化合物活性受4"末端基团影响较大;当化合物具有C11芳烷基氨甲酰基侧链时，活性几乎不受4"末端基团影响。C11，12环碳酸酯系列中，以4"末端为2，6-二氯苄基活性最好，对甲基苄基、邻氟苄基次之;C11，12无修饰时，4"末端邻氯苄基活性最低，末端间氯苄基活性最优。　　 对mefA型耐药的肺炎链球菌，C11，12环碳酸酯系列中4"末端苯环上无取代基时活性最弱，对硝基取代和间氟取代次之;C11，12无修饰时，末端对硝基苄基活性最低，末端为邻、间位有氯取代的苄基活性较好;C11为芳烷基氨甲酰基时，4"末端为对甲基苄基时活性较好。　　 本论文中有多个化合物表现出了极好抗菌活性的，以此为基础，对本课题又引入的侧链做进一步改变，或在本论文结构改造的基础上进一步引入大环内酯其它位置的修饰，则有望获得更好的抗菌谱和进一步增强抗菌活性。