流行病学研究指出,世界上大约有一半以上的人感染了幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp),在部分欠发达国家Hp的感染率甚至超过了80%。Hp具有较强的致病性,感染了Hp的人容易患肾盂肾炎、尿道结石、泌尿系统感染、胃炎、胃溃疡、胃癌等多种疾病。由于尿素酶抑制剂对Hp的生存具有严重的抑制作用,因此,尿素酶抑制剂被认为是用于治疗Hp引起的相关疾病的一线药物。本论文根据黄酮三环骨架先导结构对提高尿素酶抑制剂的活性有重要作用以及氧肟酸能与尿素酶活性中心的镍离子形成牢固的复合物的特征,利用分子融合设计、合成了一系列的氧肟酸类尿素酶抑制剂,并对这一系列的化合物进行了结构表征以及尿素酶活性测试。实验结果表明我们所合成的大部分化合物都对尿素酶具有一定的抑制作用,其中有4个化合物的尿素酶活性达到了阳性参照物乙酰氧肟酸(IC50=17.0μM)的级别,而化合物c22(IC50=1.2μM)和c24(IC50=1.1μM)的尿素酶活性则高于乙酰氧肟酸10多倍。我们对具有高活性的c22和c24进行了酶动力学、分子对接、血浆蛋白结合率等方面的研究。酶动力学实验结果表明化合物c22和c24对尿素酶的抑制类型均属于可逆抑制中的混合型抑制,c22的两个动力学常数Ki及Ki′分别为1.08μmol?L-1和0.95μmol?L-1,c24的两个动力学常数Ki及Ki′稍低些,分别为0.92μmol?L-1和0.81μmol?L-1。这些数据表明c22和c24与尿素酶具有较大的亲和性。分子对接实验研究表明c22和c24与尿素酶的结合模式存在细微差别,c22主要通过C(O)NHOH部分与尿素酶的氨基酸残基相结合而起到抑制尿素酶的作用,而c24主要通过C(O)NHOH部分与尿素酶的氨基酸残基及活性中心的两个Ni离子相结合而起到抑制尿素酶的作用。蛋白结合率测试数据显示化合物c22与人血浆以及家兔血浆蛋白的结合率分别为52.8%和45.2%,化合物c24与人血浆以及家兔血浆蛋白的结合率分别为37.4%和43.8%。这些数据说明c22和c24与血浆蛋白结合没有明显的种属差异,且中等偏低的蛋白结合率有利于该化合物药效的发挥。