【摘 要】
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目的:甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤,临床治疗具有局限性以及副作用大等缺点,因此寻找廉价、副作用小且高效的治疗药物尤为重要。本研究利用TPC-1细胞株接种于Balb/c裸鼠皮下,复制甲状腺乳头状癌移植瘤模型,观察熊果酸抑制甲状腺乳头状癌移植瘤,并在此基础上探讨熊果酸对Wnt/β-catenin信号通路的影响,从而进一步揭示熊
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目的:甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤,临床治疗具有局限性以及副作用大等缺点,因此寻找廉价、副作用小且高效的治疗药物尤为重要。本研究利用TPC-1细胞株接种于Balb/c裸鼠皮下,复制甲状腺乳头状癌移植瘤模型,观察熊果酸抑制甲状腺乳头状癌移植瘤,并在此基础上探讨熊果酸对Wnt/β-catenin信号通路的影响,从而进一步揭示熊果酸发挥抑制甲状腺乳头状癌增殖的分子机制,有望为今后甲状腺乳头状癌的早期治疗提供新的研究思路和方法。方法:1不同产地夏枯草HPLC指纹图谱的建立及熊果酸的含量测定采用HPLC法建立16批不同产地夏枯草指纹图谱,并测定不同产地夏枯草中熊果酸含量,对夏枯草的质量控制进行分析,优选出熊果酸含量最高的夏枯草,以该产地的夏枯草作为开展后期研究的实验药材。2熊果酸对TPC-1细胞株构建裸鼠皮下移植瘤模型的影响将Balb/c裸鼠均匀分为成瘤组、溶剂对照组、UA低、中、高浓度组。通过甲状腺乳头状癌TPC-1细胞株接种于裸鼠前肢左侧皮下,复制甲状腺乳头状癌裸鼠皮下移植瘤模型。成瘤组不予处理,溶剂对照组腹腔注射200μL对照溶剂,UA给药组腹腔注射等体积相应浓度的熊果酸,1次/天,连续7天,再继续观察14天。实验期间每隔3天测量并记录移植瘤体积。实验结束后处死裸鼠,剥离移植瘤并称重。移植瘤分组包埋蜡块切片,通过HE染色法观察熊果酸对裸鼠瘤体肿瘤细胞形态的影响。确定熊果酸对TPC-1细胞株在裸鼠皮下荷瘤是否具有抑制作用。3熊果酸通过wnt/β-catenin信号通路抑制甲状腺乳头状癌增殖的机制研究利用QRT-PCR法和Western blot法检测不同组别移植瘤组织中wnt/β-catenin信号通路中相关因子WIF-1、GSK3β、Cyclin D1、c-myc、Tnks、DKK、SFRP4、JRK、FOXM1、SOX7、PYGO2 m RNA和蛋白表达差异。探索熊果酸抑制抑制甲状腺乳头状癌的可能机制。结果:1不同产地夏枯草HPLC指纹图谱的建立及UA的含量测定结果显示这16批不同产地夏枯草样品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度为0.883~0.999,说明16批夏枯草样品的质量存在一定的差异。在研究的16个产地的夏枯草中,产地为云南省文山州的夏枯草中熊果酸含量最高,因此选取产地为云南文山州的夏枯草作为开展后期研究的实验药材。2熊果酸对TPC-1细胞株构建裸鼠皮下移植瘤模型的影响结果显示熊果酸在作用裸鼠荷瘤模型后与成瘤组和溶剂对照组相比对荷瘤体积的增长具有明显的抑制作用。裸鼠瘤体组织的HE染色结果显示:成瘤组和溶剂对照组肿瘤细胞成片排列,大小较一致,核完整,核质比例较大,且在瘤体组织中可见较多血管断面;而UA低、中、高浓度组中肿瘤细胞核变小、固缩,核质比例变小,甚至出现部分区域的坏死,瘤体血管也较少。3熊果酸通过wnt/β-catenin信号通路抑制甲状腺乳头状癌增殖的机制研究QRT-PCR法和Western blot法检测结果显示,熊果酸可以上调wnt/β-catenin信号通路中WIF-1、GSK3β、SFRP4、DKK、SOX7m RNA及蛋白的表达,并下调β-catenin、Tnks、JRK、FOXM1、PYGO2、Cyclin D1、c-myc m RNA及蛋白的表达,提示熊果酸可以通过调控wnt/β-catenin信号通路而影响甲状腺癌的增殖与凋亡。结论:通过TPC-1细胞株复制的裸鼠移植瘤模型作为实验研究对象,熊果酸在作用裸鼠荷瘤模型后,裸鼠瘤体体积及重量均受到抑制,根据QRT-PCR及Western blot实验,提示熊果酸能够通过wnt/β-catenin信号通路抑制甲状腺乳头状癌增殖。
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