随着世界人口的老龄化，早老性痴呆症(Alzheimers Disease，AD)所引起的社会问题及经济负担也日益突出。AD的病因至今尚未能完全阐明，目前批准上市的治疗AD症状的药物主要是基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶抑制剂。　　 石杉碱甲((-)-HuperzineA，HupA)和石杉碱乙((-)-HuperzineB，HupB)是中国科技人员在八十年代早期从石松科植物千层塔中分得的生物碱。药理研究表明它们是高活性、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。天然HupA作为治疗AD的药物已在国内批准使用，在美国已进入二期临床试验。HupB对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性虽较HupA弱，但治疗指数高，极具应用前景。　　 迄今为止，有关HupB的结构改造工作非常有限，因此利用HupB设计合成其衍生物，研究构效关系，对探索新的乙酰胆碱酯酶抑制剂有重要意义。近年来研究表明AChE存在中央和外周两个活性部位，且外周活性部位与β-淀粉样蛋白的沉积有关。配体如果能同时与这两个活性部位结合，不但能提高对乙酰胆碱酯酶的抑制活性还能减缓老年斑的形成。AChE的二元活性位点的存在为设计合成新的AChE抑制剂提供了结构依据。　　 基于结构生物学和构效关系分析并结合已有工作基础，本文作者以HupB为原料，设计合成了两类衍生物。一类是在石杉碱乙胺基上氯乙酰化得到中间体55，与带有芳香基团的不同类型的长链二胺反应得到石杉碱乙胺基N上的衍生物(61，62，63)；另一类是将石杉碱乙的吡啶酮环和胺基保护后再氧化16位甲基成醛，醛与带芳香基团的二胺经还原氨化、脱保护后得到16位取代的石杉碱乙衍生物(71)。生物活性测试结果表明两类双功能团HupB系列衍生物中绝大部分都显示出很好的乙酰胆碱酯酶的抑制活性，其中耐人寻味的是胺基衍生化系列表现出对乙酰胆碱酯酶较高的选择性抑制作用，而16位取代的衍生物系列则对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有良好的抑制作用，是一类高活性的胆碱酯酶抑制剂。这一研究表明，对石杉碱乙的衍生化，本文作者可以得到高活性、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，也可以得到同时对乙酰胆碱和丁酰胆碱酯酶具有抑制活性的化合物。若干高活性的双功能团石杉碱乙衍生物体内外药理试验表明，这类双功能团衍生物作为治疗AD的候选药物值得进一步研究。　　 天然HupB自然资源贫乏，改进并优化其全合成路线有着重要的社会和经济意义。本论文第二部分工作对石杉碱乙全合成进行了积极的探索。　　 根据已有的合成方法得到中间体吡啶酮98，然后在其5位尝试进行硝基取代，但在转变成化合物99的过程中，遇到了困难，未能得到目标化合物。