杨梅素（3,5,7,3’,4’,5’-六羟基黄酮醇）是一种从植物杨梅中提取的黄酮醇类化合物,具有抗肿瘤、免疫调节、心血管治疗、内分泌疾病治疗和镇痛等多种治疗作用和药理活性。而且杨梅素可以在不影响正常细胞功能的情况下为治疗提供新思路,是一种治疗肿瘤、炎症、内分泌疾病的候选新药。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases,UGTs）能够代谢分解如胆红素等多种小分子内源性物质。也参与药物等其他外源性物质的分解。因此对代谢酶的抑制将引起有毒内源性物质的积蓄及药物代谢的紊乱,甚至在联合用药时引发药物-药物相互作用（Drug-drug interactions,DDIs）。将会严重限制新兴天然化合物的研究与应用,有甚者将限制新药的临床应用。已有证据表明杨梅素可以对Ⅰ相代谢酶细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP450）多种亚型产生抑制作用,从而引起不良反应。但是,针对杨梅素是否对重要的II项代谢酶UGTs产生影响的研究却相对不足。杨梅素是否会影响UGTs的活性并导致DDIs尚不明确。本研究旨在探讨杨梅素对11种UGTs主要亚型的影响,并评价其潜在的DDIs阈值。同时还对其他黄酮醇类化合物是否对UGTs主要亚型产生影响进行探究。本研究将模拟体内UGTs代谢化合物的环境,在体外37℃恒温孵育系统下,设置对照组（溶剂组）和实验组（抑制剂组）。以4-甲基伞形酮（4-Methylumbelliferone,4-MU）当作特异性底物,测定杨梅素对11种人类主要UGTs的抑制作用。利用体外培养混合物模拟对重组UGTs催化的4-MU的葡萄糖醛酸化代谢进行了研究。检测其代谢产物4-甲基伞形酮-D-葡萄糖醛酸苷（4-Methylumbelliferone-β-D-glucuronide,4-MUG）的产量变化,以研究其抑制潜力。在初筛的基础上,进行进一步的实验,确定当抑制率达到80%时各UGTs亚型的抑制类型和动力学。测定其半数最大抑制浓度(IC50)值,用1/反应速度（v）对1/4-MU（[4-MU]）浓度绘制Lineweaver-Burk图,用于确定抑制动力学类型。利用此图中直线的斜率与化合物浓度计算抑制动力学参数（Ki）数据。采用体外-体内外推法（In vitro-in vivo extrapolation,IVIVE）评估杨梅素对内源性物质代谢的抑制作用和产生药物-药物相互作用的阈值。本实验还通过分子对接法在空间结构上进一步探究杨梅素与具有强烈抑制作用UGTs的抑制差异。初筛结果表明,杨梅素在100μM浓度下几乎对所有UGTs亚型均有抑制作用。当设置80%抑制率为初筛阈值时,杨梅素对多种UGTs亚型抑制强烈,其中包括UGT1A1,UGT1A3,UGT1A6,UGT1A7,UGT1A9,UGT1A10和UGT2B7。进一步的动力学研究表明杨梅素对UGT1A9具有竞争性抑制作用,其IC50和Ki值分别为29.46μM和35.55μM,同时对UGT1A1,UGT1A3,UGT1A6,UGT1A7,UGT1A10,UGT2B7具有非竞争性抑制,其IC50值分别为2.07,8.89,5.31,4.32,3.08,25.74μM,Ki值分别为4.71,18.81,1.96,3.96,1.49,20.92μM。根据抑制评价标准当0.1<[I]/Ki时,表明杨梅素可能产生药物相互作用。使用体外-体内外推公式计算当杨梅素的血药浓度分别高于0.47,1.88,0.20,0.40,3.56,0.15,2.09μM时,可能会发生以UGT1A1,UGT1A3,UGT1A6,UGT1A9,UGT1A10和UGT2B7为主要代谢酶催化的体内药物-药物相互作用。杨梅素与UGT1A1,UGT1A3,UGT1A6,UGT1A7,UGT1A9和UGT2B7的相应结合腔结合的结合自由能分别为-6.35,-7.4,-6.91,-7.69,-7.06和-4.0 kcal/mol。最后,除高良姜素对UGT1A1,UGT1A10具有促进作用外,其他黄酮醇类化合物均对各亚型UGTs具有抑制作用。以上研究结果表明,杨梅素为代表的黄酮醇类化合物是人类UGTs的广谱抑制剂。尽管杨梅素的日常摄入不太可能引起药物-药物相互作用,但在联合服用杨梅素补充剂和药物时应采取预防措施。本研究还对其他黄酮醇类化合物对人类UGTs产生的影响进行评估。为进一步研究杨梅素为代表的黄酮醇类化合物在临床应用上的安全性提供理论依据。