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背景
氯胺酮（ketamine），俗称K粉，可作为手术麻醉剂或麻醉诱导剂。它是一种高亲和力、非竞争性的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid,NMDA）受体拮抗剂，具有一定的精神依赖性而时常被滥用。
抑郁症是一种常见的精神障碍，需接受抗抑郁药物治疗。但抗抑郁药物的延迟效应不仅降低抑郁症患者服药依从性，而且也大大增加患者的自杀风险。近年来单次小剂量氯胺酮的快速抗抑郁作用被广泛使用，但维持疗效差。基于此重复多次小剂量氯胺酮注射治疗维持其抗抑郁疗效的研究逐渐出现。但目前尚未有研究探讨重复静脉注射氯胺酮治疗中国抑郁症患者的疗效和安全性。
在重复多次氯胺酮治疗中的不良反应需全面评估，尤其是认知功能。当前虽有几篇研究已探讨了重复氯胺酮注射治疗对抑郁症患者的神经认知功能的效果，但结论不一。
脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员之一，是在脑内合成的一种蛋白质，它主要分布在海马和大脑皮质。血管内皮生长因子(VascularendothelialgrowthFactor,VEGF)是一种重要的神经营养因子，对促进神经细胞生长，增强神经突触可塑性，神经保护有着重要的作用。目前研究发现，单次氯胺酮注射治疗可升高血清BDNF，但氯胺酮对VEGF的目前尚未报道。
弥散张量成像（diffusiontensorimaging,DTI）是一种能在无创的条件下重建脑白质纤维束三维成像的一种研究方法。近年来，基于DTI成像技术和图论的方法可对复杂脑网络的组织结构和拓扑特性进行量化分析，脑结构网络拓扑特性分析在抑郁症研究中得到了广泛的应用。但目前尚未有研究解答氯胺酮对抑郁症患者的脑结构网络拓扑特性的影响。本课题探讨（1）氯胺酮（0.5mg/kg,3次/周）的抗抑郁疗效及安全性；（2）氯胺酮对认知功能的影响；（3）氯胺酮对血浆BDNF和VEGF水平的影响；和（4）氯胺酮对脑结构网络拓扑特性的影响。
第一部分氯胺酮对重性抑郁症的疗效及安全性
目的
单剂量静脉输注氯胺酮具有快速但短暂的抗抑郁作用。本项研究旨在探讨重复静脉输注亚麻醉剂量氯胺酮对中国MDD患者的持续疗效。
方法
共77例MDD患者接受为期12天(星期一、星期三、星期五)的共6次氯胺酮(0.5mg/kg,40min)静脉注射治疗。本项研究的2个主要结局指标为治疗有效率和缓解率，采用10项蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表（Montgomery-AsbergDepressionRatingScale,MADRS）作为疗效评定工具。自杀观念采用贝克自杀意念量表（ScaleSuicideIdeation,SSI）。MDD患者的拟精神病性症状和解离症状分别采用简明精神病评定量表（BriefPsychiatricRatingScale,BPRS）和临床医生评定分离症状量表（ClinicianAdministeredDissociativeStatesScale,CADSS）评定。
结果
首次氯胺酮注射结束后，分别有10例(13.0%)MDD患者到达有效标准和6例(7.8%)MDD患者到达缓解标准；而在6次静脉输注氯胺酮治疗后，52例(67.5%)患者有效，37例(48.1%)患者缓解。在第1次氯胺酮注射治疗结束4小时后，MADRS评分显著下降(7.0±7.5,P＜0.001)，并在输注过程中持续下降。氯胺酮治疗的疗效与无精神病住院史呈正相关(OR=3.56,P=0.009)。氯胺酮也能快速改善自杀意念，甚至在无应答组中也是如此。从基线第一次输注到输注后4小时，BPRS和CADSS评分无显著性差异。
结论
（1）与单剂量氯胺酮相比，六次静脉输注氯胺酮治疗提高药物的有效率和缓解率。
（2）6次亚麻醉剂量氯胺酮的抗抑郁作用与无精神病院住院史呈正相关；
（3）氯胺酮也能快速改善自杀意念，甚至在无应答组中也是如此。
（4）拟精神病性症状和解离症状一般轻微且耐受性好。
第二部分氯胺酮对认知功能的影响
目的
氯胺酮对MDD具有快速的抗抑郁和抗自杀作用，但其神经认知功能尚不清楚。本研究旨在探讨6次氯胺酮输注治疗对神经认知功能的影响和基线神经认知功能水平与氯胺酮抗抑郁症作用的相关性。
方法
64例MDD患者在12天(星期一、星期三、星期五)内完成6次氯胺酮(0.5mg/kg,40min)静脉滴注，随后观察2周。在第0、13、26天时，使用MCCB对4个神经认知功能域(包括信息处理速度、工作记忆、视觉学习和言语学习)进行评估。
结果
在线性混合模型中，言语学习(F=11.1,P＜0.001)和信息处理速度(F=20.7,P＜0.001)均有显著提高。Sobel检验结果显示，言语学习(Sobel检验=3.6,P＜0.001)和信息处理速度(Sobel检验=2.8,P＜0.001)在抑郁症状的改变中起中介作用。工作记忆和视觉学习随时间的推移没有明显变化。相关分析显示，抑郁症状的变化与基线神经认知功能无显著关联。
结论
（1）6次氯胺酮静脉注射与处理和语言学习速度的提高有关，部分原因是随着时间的推移，与抑郁症状的严重程度有所改善有关。
（2）基线神经认知功能与氯胺酮抗抑郁症状的变化无显著关联。
第三部分氯胺酮对血浆BDNF和VEGF水平影响
目的
BDNF和VEGF被认为是抑郁症治疗反应的生物标记物，也参与了氯胺酮抗抑郁作用机制中。本研究旨在探讨6次氯胺酮静脉注射治疗对血浆BDNF和VEGF的影响及基线BDNF和VEGF水平与氯胺酮抗抑郁作用的相关性。
方法
MDD患者接受为期12天(星期一、星期三、星期五)共6次氯胺酮(0.5mg/kg,40min)静脉注射治疗，并随访2周。共76例MDD患者完成基线血标本的留取。在第13和26天时，完成患者抑郁症状的评估（MADRS）和收集患者血标本，检测患者血浆BDNF和VEGF水平。
结果
在第0和13天时分别采集到74例和59例MDD患者有效的血浆BDNF水平值。在线性混合模型中，血浆BDNF水平(F=2.8,P=0.07)未出现时间主效应，而MADRS评分(F=121.9,P＜0.001)和血浆VEGF水平(F=3.5,P=0.03)呈现出时间主效应。与基线水平相比，第13天和第26天的血浆BDNF水平和血浆VEGF水平均未有显著提高（P＜0.05）。相关分析显示，MADRS评分变化与血浆BDNF和VEGF水平基线值无显著相关性（P＜0.05）。
结论
（1）重复氯胺酮静脉注射治疗具有快速有效的抗抑郁作用，血浆VEGF水平显著升高，而血浆BDNF水平升高不显著。
（2）基线血浆BDNF和VEGF水平值与氯胺酮抗抑郁症状的变化无显著关联。
第四部分氯胺酮对脑结构网络拓扑特性的影响
目的
分析6次亚麻醉剂量氯胺酮治疗MDD患者与脑结构网络拓扑特性的关系。
方法
纳入32名右利手重性抑郁障碍患者，进行6次亚麻醉剂量（0.5mg/kg,40min）的氯胺酮注射治疗。注射时间为每周一、三、五。分别在治疗前后对患者进行头颅磁共振DTI扫描以及症状量表评估：HAMD-17,MADRS,HAMA，和SSI。以确定性追踪方法构建脑白质网络，基于图论的复杂网络分析法分析脑结构网络属性。使用配对样本t检验比较患者治疗前后大脑结构网络属性是否发生改变，采用Pearson相关分析探讨基线脑网络属性是否与治疗前后各症状量表的变化值相关。
结果
患者治疗前后的全局效率（Eglob）、局部效率（Eloc）、特征路径长度（Lp）、聚类系数（Cp）、标准特征路径长度（λ）、归一化聚类系数（γ）及小世界属性（σ）无统计学差异（P均＞0.05）。而经过FDR校正后，右侧尾状核节点效率增强（0.41±0.04vs.0.43±0.04，校正后P=0.023）。HAMD-17减分值与基线脑网络局部效率（r=0.36,P=0.050）及基线脑网络聚类系数（r=0.39,P=0.034）成正相关。而HAMD-17减分值与其他脑网络全局属性相关无统计学意义，其他症状量表减分值与基线脑网络全局属性相关无统计学意义（P均＞0.05）。通过FDR校正后，多个基线节点效率与各症状量表减分值呈现相关性（P均＜0.05）。
结论
（1）MDD患者经过6次亚麻醉剂量氯胺酮注射治疗后，患者大脑结构网络的Eglob、Eloc、Lp、Cp、λ、γ及σ无显著改变。
（2）氯胺酮治疗后，优势半球尾状核节点效率较基线显著增强。
（3）患者治疗前脑结构网络的多个节点效率与氯胺酮抗抑郁效果相关。
氯胺酮（ketamine），俗称K粉，可作为手术麻醉剂或麻醉诱导剂。它是一种高亲和力、非竞争性的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid,NMDA）受体拮抗剂，具有一定的精神依赖性而时常被滥用。
抑郁症是一种常见的精神障碍，需接受抗抑郁药物治疗。但抗抑郁药物的延迟效应不仅降低抑郁症患者服药依从性，而且也大大增加患者的自杀风险。近年来单次小剂量氯胺酮的快速抗抑郁作用被广泛使用，但维持疗效差。基于此重复多次小剂量氯胺酮注射治疗维持其抗抑郁疗效的研究逐渐出现。但目前尚未有研究探讨重复静脉注射氯胺酮治疗中国抑郁症患者的疗效和安全性。
在重复多次氯胺酮治疗中的不良反应需全面评估，尤其是认知功能。当前虽有几篇研究已探讨了重复氯胺酮注射治疗对抑郁症患者的神经认知功能的效果，但结论不一。
脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员之一，是在脑内合成的一种蛋白质，它主要分布在海马和大脑皮质。血管内皮生长因子(VascularendothelialgrowthFactor,VEGF)是一种重要的神经营养因子，对促进神经细胞生长，增强神经突触可塑性，神经保护有着重要的作用。目前研究发现，单次氯胺酮注射治疗可升高血清BDNF，但氯胺酮对VEGF的目前尚未报道。
弥散张量成像（diffusiontensorimaging,DTI）是一种能在无创的条件下重建脑白质纤维束三维成像的一种研究方法。近年来，基于DTI成像技术和图论的方法可对复杂脑网络的组织结构和拓扑特性进行量化分析，脑结构网络拓扑特性分析在抑郁症研究中得到了广泛的应用。但目前尚未有研究解答氯胺酮对抑郁症患者的脑结构网络拓扑特性的影响。本课题探讨（1）氯胺酮（0.5mg/kg,3次/周）的抗抑郁疗效及安全性；（2）氯胺酮对认知功能的影响；（3）氯胺酮对血浆BDNF和VEGF水平的影响；和（4）氯胺酮对脑结构网络拓扑特性的影响。
第一部分氯胺酮对重性抑郁症的疗效及安全性
目的
单剂量静脉输注氯胺酮具有快速但短暂的抗抑郁作用。本项研究旨在探讨重复静脉输注亚麻醉剂量氯胺酮对中国MDD患者的持续疗效。
方法
共77例MDD患者接受为期12天(星期一、星期三、星期五)的共6次氯胺酮(0.5mg/kg,40min)静脉注射治疗。本项研究的2个主要结局指标为治疗有效率和缓解率，采用10项蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表（Montgomery-AsbergDepressionRatingScale,MADRS）作为疗效评定工具。自杀观念采用贝克自杀意念量表（ScaleSuicideIdeation,SSI）。MDD患者的拟精神病性症状和解离症状分别采用简明精神病评定量表（BriefPsychiatricRatingScale,BPRS）和临床医生评定分离症状量表（ClinicianAdministeredDissociativeStatesScale,CADSS）评定。
结果
首次氯胺酮注射结束后，分别有10例(13.0%)MDD患者到达有效标准和6例(7.8%)MDD患者到达缓解标准；而在6次静脉输注氯胺酮治疗后，52例(67.5%)患者有效，37例(48.1%)患者缓解。在第1次氯胺酮注射治疗结束4小时后，MADRS评分显著下降(7.0±7.5,P＜0.001)，并在输注过程中持续下降。氯胺酮治疗的疗效与无精神病住院史呈正相关(OR=3.56,P=0.009)。氯胺酮也能快速改善自杀意念，甚至在无应答组中也是如此。从基线第一次输注到输注后4小时，BPRS和CADSS评分无显著性差异。
结论
（1）与单剂量氯胺酮相比，六次静脉输注氯胺酮治疗提高药物的有效率和缓解率。
（2）6次亚麻醉剂量氯胺酮的抗抑郁作用与无精神病院住院史呈正相关；
（3）氯胺酮也能快速改善自杀意念，甚至在无应答组中也是如此。
（4）拟精神病性症状和解离症状一般轻微且耐受性好。
第二部分氯胺酮对认知功能的影响
目的
氯胺酮对MDD具有快速的抗抑郁和抗自杀作用，但其神经认知功能尚不清楚。本研究旨在探讨6次氯胺酮输注治疗对神经认知功能的影响和基线神经认知功能水平与氯胺酮抗抑郁症作用的相关性。
方法
64例MDD患者在12天(星期一、星期三、星期五)内完成6次氯胺酮(0.5mg/kg,40min)静脉滴注，随后观察2周。在第0、13、26天时，使用MCCB对4个神经认知功能域(包括信息处理速度、工作记忆、视觉学习和言语学习)进行评估。
结果
在线性混合模型中，言语学习(F=11.1,P＜0.001)和信息处理速度(F=20.7,P＜0.001)均有显著提高。Sobel检验结果显示，言语学习(Sobel检验=3.6,P＜0.001)和信息处理速度(Sobel检验=2.8,P＜0.001)在抑郁症状的改变中起中介作用。工作记忆和视觉学习随时间的推移没有明显变化。相关分析显示，抑郁症状的变化与基线神经认知功能无显著关联。
结论
（1）6次氯胺酮静脉注射与处理和语言学习速度的提高有关，部分原因是随着时间的推移，与抑郁症状的严重程度有所改善有关。
（2）基线神经认知功能与氯胺酮抗抑郁症状的变化无显著关联。
第三部分氯胺酮对血浆BDNF和VEGF水平影响
目的
BDNF和VEGF被认为是抑郁症治疗反应的生物标记物，也参与了氯胺酮抗抑郁作用机制中。本研究旨在探讨6次氯胺酮静脉注射治疗对血浆BDNF和VEGF的影响及基线BDNF和VEGF水平与氯胺酮抗抑郁作用的相关性。
方法
MDD患者接受为期12天(星期一、星期三、星期五)共6次氯胺酮(0.5mg/kg,40min)静脉注射治疗，并随访2周。共76例MDD患者完成基线血标本的留取。在第13和26天时，完成患者抑郁症状的评估（MADRS）和收集患者血标本，检测患者血浆BDNF和VEGF水平。
结果
在第0和13天时分别采集到74例和59例MDD患者有效的血浆BDNF水平值。在线性混合模型中，血浆BDNF水平(F=2.8,P=0.07)未出现时间主效应，而MADRS评分(F=121.9,P＜0.001)和血浆VEGF水平(F=3.5,P=0.03)呈现出时间主效应。与基线水平相比，第13天和第26天的血浆BDNF水平和血浆VEGF水平均未有显著提高（P＜0.05）。相关分析显示，MADRS评分变化与血浆BDNF和VEGF水平基线值无显著相关性（P＜0.05）。
结论
（1）重复氯胺酮静脉注射治疗具有快速有效的抗抑郁作用，血浆VEGF水平显著升高，而血浆BDNF水平升高不显著。
（2）基线血浆BDNF和VEGF水平值与氯胺酮抗抑郁症状的变化无显著关联。
第四部分氯胺酮对脑结构网络拓扑特性的影响
目的
分析6次亚麻醉剂量氯胺酮治疗MDD患者与脑结构网络拓扑特性的关系。
方法
纳入32名右利手重性抑郁障碍患者，进行6次亚麻醉剂量（0.5mg/kg,40min）的氯胺酮注射治疗。注射时间为每周一、三、五。分别在治疗前后对患者进行头颅磁共振DTI扫描以及症状量表评估：HAMD-17,MADRS,HAMA，和SSI。以确定性追踪方法构建脑白质网络，基于图论的复杂网络分析法分析脑结构网络属性。使用配对样本t检验比较患者治疗前后大脑结构网络属性是否发生改变，采用Pearson相关分析探讨基线脑网络属性是否与治疗前后各症状量表的变化值相关。
结果
患者治疗前后的全局效率（Eglob）、局部效率（Eloc）、特征路径长度（Lp）、聚类系数（Cp）、标准特征路径长度（λ）、归一化聚类系数（γ）及小世界属性（σ）无统计学差异（P均＞0.05）。而经过FDR校正后，右侧尾状核节点效率增强（0.41±0.04vs.0.43±0.04，校正后P=0.023）。HAMD-17减分值与基线脑网络局部效率（r=0.36,P=0.050）及基线脑网络聚类系数（r=0.39,P=0.034）成正相关。而HAMD-17减分值与其他脑网络全局属性相关无统计学意义，其他症状量表减分值与基线脑网络全局属性相关无统计学意义（P均＞0.05）。通过FDR校正后，多个基线节点效率与各症状量表减分值呈现相关性（P均＜0.05）。
结论
（1）MDD患者经过6次亚麻醉剂量氯胺酮注射治疗后，患者大脑结构网络的Eglob、Eloc、Lp、Cp、λ、γ及σ无显著改变。
（2）氯胺酮治疗后，优势半球尾状核节点效率较基线显著增强。
（3）患者治疗前脑结构网络的多个节点效率与氯胺酮抗抑郁效果相关。