论文部分内容阅读
维甲酸受体β(Retinoic Acid Receptorβ，RARβ)是维甲酸受体家族中(RetinoicAcid Receptor Family)中重要的一员，其调控着胚胎发育、器官生成及细胞的增殖、分化、凋亡。同时，RARβ还是抑癌基因，它通过调控下游靶基因，以及参与COX-2和Caspase等信号通路抑制肿瘤细胞生长。其低表达量或活力的下降会诱发癌症，研究表明在众多癌组织或癌细胞中，RARβ是受抑制的，但是这种抑制作用是可以被RARβ的配体全反式维甲酸（All Trans Retinoic Acid,ATRA）和9-顺式维甲酸（9-Cis RA）解除的。这两种药物也经常用于肿瘤的治疗，然而这两种药物往往会产生严重的副作用，如ATRA会产生致畸性，同时，癌细胞往往会产生抗药性，因而以RARβ为靶点的药物亟待开发。 Bexarotene是维甲酸类似物，它被视为维甲酸X类受体的激动剂，它在临床上主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤疾病（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），近年来，Bexarotene被发现可以用来治疗如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等肿瘤疾病，但是其作用机理仍然未知。 本文通过辅因子实验和荧光素酶报告基因实验首次发现Bexarotene是RARβ的一个新型激动剂。我们通过X射线晶体学解析了RARβ/Bexarotene的晶体结构，并与RARβ/9-Cis RA蛋白复合结构对比，我们发现RARβ/Bexarotene的结构作用模式与传统经典作用模式存在一定的差异性。和9-Cis RA相比，Bexarotene的结构刚性较大，其基本以疏水作用力和RARβ相互作用，而9-Cis RA往往还和RARβ形成额外两个氢键。Bexarotene完全以疏水作用力这种较弱的作用形式和RARβ相互作用，这种弱作用方式可能使Bexarotene诱导RARβ的转录活性受到影响。 我们的研究首次发现Bexarotene是RARβ的激动剂，并阐述了它们相互作用的原理。这为Bexarotene治疗肿瘤疾病提供一定的理论依据，也为之后的药物设计，提供指导意义。