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阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见的慢性神经退行性疾病。以β淀粉样蛋白（beta-amyloid peptides,Aβ）积累增加,学习和记忆能力逐渐丧失为特征。患者多出现记忆认知障碍,语言视觉能力丧失,精神性格和行为改变。近年来有研究发现AD患者的癫痫发病率明显升高,这可能与Aβ聚集增加导致的神经元及其回路过度兴奋有关。研究表明可溶性β淀粉样蛋白寡聚体（oligomeric amyloid-β,o Aβ）在驱动AD患者神经元过度活跃中起着至关重要的作用,是Aβ产生神经毒性的主要形式。抑制Aβ的毒性作用可能是保护海马神经元减少损伤的重要病理机制。Aβ是一种极易发生聚集的多肽,Aβ单体能够聚集形成可溶性的寡聚体和不溶性的纤维体,进一步沉积形成淀粉样斑块,淀粉样斑块的形成是AD神经病理学的一个普遍特征。研究证实与Aβ斑块相反,o Aβ是神经元功能障碍的关键驱动因素,其中以o Aβ1-42毒性最强,它能够直接损伤海马神经元,是导致AD患者神经元过度活跃的关键因素。大麻素Ⅱ型受体（Cannabinoid type 2 receptor,CB2R）在包括AD在内的多种神经疾病中发挥重要的神经保护作用。研究表明,激活CB2R能够发挥抗炎作用并且可以增强淀粉样蛋白的清除并减少淀粉样肽的产生。实验证实CB2R的激活可抑制多巴胺能神经元的放电并降低多巴胺能神经元的兴奋性。然而,激活CB2R能否保护海马神经元对抗o Aβ诱导的神经元超兴奋仍不清楚。本实验选取出生24小时以内的SD大鼠在原代培养海马神经元的基础上,应用o Aβ1-42诱导原代培养的大鼠海马神经元超兴奋。使用CB2R激动剂JWH133预孵育,建立JWH133保护o Aβ1-42诱导的AD模型。使用单细胞膜片钳技术,乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase,LDH）试剂盒,探讨激活海马神经元上的CB2R能否对抗o Aβ1-42诱导的神经超兴奋和神经毒性反应。实验结果如下:1.根据形态学和电生理学特征鉴定大鼠原代海马神经元。结果显示,当注入90 p A的去极化电流后,锥体神经元动作电位（Action potential,AP）平均放电频率（15.9±0.8 Hz）比非锥体神经元（29.8±1.3 Hz）慢,差别具有统计学意义（P＜0.001）。本实验选用锥体神经元。2.100 nmol/L的o Aβ1-42处理大鼠原代培养的海马神经元7天后,当给予神经元90 p A的去极化电流刺激时,与对照组相比o Aβ1-42组的神经元动作电位放电频率明显增加（P＜0.01）,自发性兴奋性突触后电流频率明显增加（P＜0.01）,且其LDH分泌相较于对照组也显著增加（P＜0.05）,表明慢性o Aβ1-42处理可以造成神经超兴奋和神经毒性反应,可作为研究o Aβ1-42神经毒的细胞模型。3.单细胞膜片钳记录显示,当给予海马神经元60,90,120,150 p A的去极化电流刺激时,与单独使用o Aβ1-42组相比1μmol/L CB2R激动剂JWH133预处理后再加入o Aβ1-42可显著右移输入-输出关系曲线。对于不同注入电流下动作电位放电频率斜率的统计表明,与对照组比较,慢性o Aβ1-42处理可诱导培养的海马神经元过度兴奋（P＜0.01）,CB2R激动剂JWH133可降低o Aβ1-42诱导的过度兴奋（P＜0.05）,而选择性CB2R拮抗剂AM630可阻断JWH133的作用（P＜0.001）,表明激活CB2R可保护海马神经元对抗慢性o Aβ1-42处理诱发的超兴奋。4.对动作电位参数的分析表明,当给予海马神经元90 p A的去极化电流刺激时,与单独使用o Aβ1-42组相比1μmol/L JWH133与o Aβ1-42共处理组诱发的动作电位起始时间延长（P＜0.05）,后超极化电位幅值增加（P＜0.001）,加入AM630共处理后该作用被消除（P＜0.05）。5.单细胞膜片钳记录显示与o Aβ1-42组相比0.1μmol/L JWH133组神经元动作电位放电频率无明显变化（P＞0.05）,而1μmol/L,3μmol/L的JWH133组均降低了神经元的放电频率（P＜0.001）。6.与对照组相比,o Aβ1-42单独处理5天即可诱导海马神经元动作电位放电频率增加（P＜0.05）,此后,再将1μmol/L JWH133与o Aβ1-42联合用药两天可降低o Aβ1-42处理5天造成的神经元动作电位放电频率的增加（P＜0.05）。以上结果表明,大鼠原代培养的海马神经元在慢性o Aβ1-42处理下出现过度兴奋和凋亡,可以作为o Aβ1-42神经毒性反应的细胞模型。我们使用该细胞模型来评估CB2R激动剂对o Aβ1-42诱导的海马神经元过度兴奋的影响,发现CB2R激动剂JWH133不仅可以预防o Aβ1-42诱导的海马神经元过度兴奋,并且在o Aβ1-42已造成的神经元过度兴奋的基础上,JWH133仍可降低其兴奋性。应用选择性CB2R拮抗剂AM630可以消除JWH133的作用,这表明JWH133的神经保护作用是通过大鼠原代培养的海马神经元上的CB2R介导的。我们的发现为进一步理解CB2R介导的神经保护作用提供了新的见解。