虽然联合抗逆转录病毒疗法(Combination antiretroviral therapy,cART)的出现可以有效地控制HIV病毒,使感染者体内的病毒载量降低至临床检测限以下,极大地提高了 HIV感染患者的生存率,延长患者的寿命。然而该疗法仍不能彻底清除HIV,达到彻底治愈的目的。一旦停止用药后,病毒会迅速反弹至治疗前水平。HIV难以治愈的主要原因是由于HIV潜伏储存库的存在。当病毒感染机体后,会以转录沉默方式整合进入宿主基因组中,从而逃逸免疫系统的监视以及抗病毒药物的杀灭作用。如今针对HIV潜伏储存库的策略主要是“激活再杀灭”疗法,通过将高效抗逆转录病毒疗法药物与潜伏感染激活剂(Latency reactivating agency,LRA)联合使用,诱导整合在宿主基因组中的HIV基因重新活化转录,产出病毒,从而使潜伏感染细胞被宿主的免疫系统清除,以达到功能性治愈艾滋病的目的。但是目前在临床试验中尚没有潜伏感染激活剂能完全激活潜伏HIV并达到彻底清除的效果。因此,寻找高效低毒的潜伏感染激活剂仍然是目前HIV研究领域的热点。免疫蛋白酶体是一种特殊的蛋白酶体,其主要表达于造血来源的细胞中。在前期研究中,蛋白酶体抑制剂被发现能够有效激活潜伏HIV,但是对于免疫蛋白酶体抑制剂在潜伏HIV的作用未见报道。本文中,我们通过多种实验手段对PR-957激活潜伏HIV的活性进行了验证,并且以J-Lat 10.6细胞为主要实验对象对其作用机制进行了初步探讨。我们发现PR-957可显著性促进J-Lat 10.6细胞中绿色荧光蛋白阳性细胞百分比上调,同时也能够促进ACH2细胞上清中p24的分泌。另外,在HIV-1感染者原代潜伏细胞中,我们发现PR-957能促进细胞中HIV基因的表达。并且PR-957在活性浓度范围内对靶细胞的细胞活力影响较小,不会引起广泛T细胞活化的同时还能够降低宿主细胞HIV受体及辅助受体的表达,从而降低新一轮感染的可能性。此外,PR-957可与经典的潜伏感染激活剂Prostratin协同激活潜伏HIV,并且能够降低由Prostratin所导致的广泛T细胞活化程度。通过对PR-957与cART药物联用的效果分析,我们发现PR-957不会影响cART药物的抗病毒活性,而且被PR-957重新激活的病毒能够被cART药物所抑制。最后,进一步的机制研究表明PR-957诱导的潜伏HIV激活是通过上调p-TEFb复合物的表达以及活化HSF1通路从而共同促进HIV的转录。综上所述,PR-957有望作为一种理想的具有临床应用前景的潜伏感染激活剂,为清除HIV潜伏储存库、实现HIV的功能性治提供新的理论基础。