铂类抗肿瘤药物是一类临床非常有效的细胞毒类药物,投入临床使用已经有40年的历史。但是在临床中存在严重毒副作用和癌细胞耐药性等问题。为了改善其毒副作用和克服其耐药性,药物学家做了很多的研究工作,取得了积极进展。本文首先概述了铂类药物和萘酰亚胺类衍生物作为抗肿瘤药物的研究进展。基于前人的研究,本文设计合成了六种新型萘酰亚胺化合物及其铂配合物（1P-6P）。运用MTT法测试了这些化合物对多种癌细胞的体外抑制活性,并运用流式细胞仪对典型配合物1P和4P的周期阻滞和诱导凋亡进行了初步研究。MTT实验结果表明,配合物1P-6P均对SMMC-7721细胞株有良好体外抑制活性,半抑制率浓度IC50分别为6.85±1.41 μM,4.92±1.55 μM,4.99±1.64 μM,2.36±1.44 μM,7.33±0.89 μM 和 5.46±0.76μM,六个配合物的活性均显著大于顺铂的活性（IC50为27.43±0.35）,且配合物对人肝正常细胞的毒性明显小于顺铂;周期阻滞实验结果表明,配合物1P和4P主要将人肝癌细胞SMMC-7721阻滞于G2/M期,在浓度为2μM时,二者的阻滞率分别为10.63%和5.95%;诱导凋亡实验结果表明,配合物1P和4P能有效诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡,在浓度为4μM时,二者的诱导凋亡率分别为50.86%和47.86%。裸鼠肿瘤移植实验测试了化合物1和配合物1P在体内对非小细胞肺癌NCI-H460移植瘤的抑制作用。结果表明,化合物1和1P的抑瘤率分别为45.9%和39.7%,抑瘤效果弱于顺铂（抑瘤率为63.2%）。这可能是由于化合物1和1P的溶解度较差所致。基于DNA是萘酰亚胺衍生物发挥抗肿瘤作用的主要靶点之一,本文运用紫外可见吸收光谱DNA滴定实验、EB荧光竞争键合DNA实验、琼脂糖凝胶电泳研究了化合物与潜在靶点DNA的相互作用。实验结果表明,这六个配合物与DNA非共价作用很弱,加入80μM的化合物都不能使DNA迁移速率发生明显变化。运用电喷雾质谱研究了配合物1P和4P在生理条件下与鸟苷酸的结合作用情况。研究发现,配合物1P和4P能与鸟苷酸发生结合,二者与鸟苷酸结合的质谱峰分别为[1P-Cl+GMP+CH3OH]+=956.993和[4P-C1+GMP+CH3OH]+=974.984,但在作用24h后结合峰峰强依然很弱,说明配合物1P和4P与鸟苷酸的结合作用较弱。此外,质谱中还发现了配合物1P和4P的一水合加合物的强峰,说明配合物1P和4P能以水合加合物稳定存在。由于拓扑异构酶是萘酰亚胺衍生物发挥抗肿瘤作用的另一个主要靶点,本文应用琼脂糖凝胶电泳和蛋白印迹法分别研究配合物1P-6P在细胞外和细胞内与潜在靶点拓扑异构酶Ⅰ的的相互作用。结果表明,配合物1P-6P均能在体外抑制拓扑异构酶活性,化合物1P和4P在40μM就能完全抑制0.1 U/L的拓扑异构酶Ⅰ。而WB实验,配合物1P和4P在浓度为2 μM时能使人肝癌细胞SMMC-7721内拓扑异构酶Ⅰ的表达上调,这表示1P和4P可能是通过直接抑制拓扑异构酶的催化功能发挥其抑制效果,说明1P和4P可能是拓扑异构酶的催化抑制剂,而对拓扑异构酶的抑制可能是其发挥抗肿瘤活性的主要机制,明显不同于顺铂的抗肿瘤作用机制。本文研究有望为寻找高效、低毒的抗肿瘤药物提供研究基础。