趋化因子是一类能趋化细胞作定向移动的小分子蛋白。目前已至少发现60多个趋化因子，依其分子结构中半胱氨酸(cysteine，C)残基排列顺序分4类:CXC(α)、CC(β)、C（γ）、CX3C(δ)。CCR2是CC类趋化因子受体，属于G蛋白偶联受体大家族里的一员。它主要在单核细胞中表达。CCR2与其特异性配体(CCL2)结合可以诱导细胞迁移，导致单核细胞或巨噬细胞迁移到炎症区域，巨噬细胞在炎症区域的聚集会导致自身免疫疾病。除此之外，研究还表明CCR2可以用作治疗关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、糖尿病甚至肿瘤。因此，阻断CCR2与CCL2相互作用的小分子抑制剂有望成为这些与炎症相关疾病的新机制治疗药物。　　我们课题组根据基于药效团的药物设计原理，对文献报道的强效CCR2小分子拮抗剂进行了系统的结构分析和总结，提出了一个自己的药效团模型:分子必须具备一个能形成正电荷的氮原子;一个能提供氢键供体与氢键受体的酰胺键和一个亲脂性的芳香环。以此为指导原则，我们对文献报道的强效CCR2小分子拮抗剂进行了合理的先导化合物结构分拆，建立了优势结构片段库;再根据我们建立的药效团模型，将活性片段库中的结构单元进行有机组合，设计了一系列化合物。分子水平的CCR2受体拮抗活性筛选结果表明化合物2-1-1的IC50达到25 nM，具有很好的CCR2抑制活性。化合物2-1-9和化合物2-1-11具有中等的抑制活性，IC50分别为488 nM和542 nM。初步构效关系表明碱性氮原子对活性是非常重要的，左侧3-氨基上的取代基以脂肪环和小体积的芳香环为优选。这些信息为进一步的结构优化提供了有益的结构信息。　　另一方面，CCR2与CCR5同属于趋化因子CC类亚家族受体。我们课题组长期致力于CCR5拮抗剂的研究，建立了大量的CCR5活性化合物库。我们从本组以前建立的靶向CCR5的化合物库中出发，挑选了几类代表性结构，主要侧重CCR5活性弱的结构类型，测试了它们的CCR2的抑制活性。幸运的发现了两个苗头化合物LJC-187和LJC-213，而且它们对CCR2表现出很好的选择性。提高其拮抗活性是我们下一步的研究目标。我们在自己总结的化合物库中挑选与其具有类似结构的化合物，结合我们之前总结的药效团模型，进行官能团的合理取代，设计了一系列化合物。LJC-187主要侧重关键活性药效团的筛选以及手性母核的引入;LJC-213主要注重考察分子的朝向以及酰胺键的相对位置对活性的影响。但是遗憾的是这些化合物在分子水平的CCR2受体拮抗活性筛选没有显示任何抑制活性。