艾滋病和禽流感在全球范围内广泛传播,是当今社会两种危害人类生命健康的重大疾病。虽然目前已有一些抗HIV-1或禽流感病毒的药物问世,但是由于药物的毒副作用和病毒抗药性等问题,研发新型、高效的抗病毒药物成为亟待解决的问题。理论上,只要截断病毒生命周期中的一个过程,病毒的繁殖就可以得到控制。因此,抗病毒类药物的研发工作多集中在对病毒复制过程中的关键蛋白质的研究。在艾滋病毒的生命周期中,其转录反式激活因子(HIV-1Tat)能够与人类真核细胞中的正转录延伸因子b (P-TEFb)特异性结合,促进病毒RNA的转录延伸,在病毒的复制过程中起到必不可少的作用。P-TEFb结构中与Tat蛋白的结合位点是新型抗HIV-1药物设计和虚拟筛选的重要靶标,但是其详细的作用机理目前并不是十分清楚。因此,探究HIV-1 Tat与P-TEFb之间的相互作用机理、寻找抗病毒药物可能的活性位点,可为进一步的药物设计奠定基础。HIV-1的反式激活转录过程与Tat蛋白介导的磷酸化作用密切相关。夫拉平度(Flavopiridol)被发现能够竞争性的阻止P-TEFb的CDK9亚基与ATP结合,从而阻断反式激活过程中的磷酸化作用,抑制HIV-1的复制。从抑制剂的角度考察分子的相互作用信息,对于理解蛋白质的活性位点具有重要的意义,可为改进或设计类似的小分子抑制剂铺平道路。H5N1病毒是一种高致病性禽流感病毒,已经严重威胁到人类的生命健康。H5N1可能引发的全球流感大爆发已经引起了世界性的关注,病毒的作用机制及抗病毒药物是当前的研究热点。在H5N1的生命周期的各种关键蛋白质中,RNA聚合酶比较稳定,不易变异,它的亚基PA-PB1之间相互作用的位点被认为是潜在药物作用的靶点。PB1亚基的氮末端与PA亚基的碳末端结合能够充分的发挥RNA聚合酶的功能。竞争性地结合PA亚基能够抑制RNA聚合酶复合物的组装,使得病毒不能复制。因此,以PA亚基为作用靶点设计新型抗病毒药物具有重要的现实意义。本论文主要开展了以下几方面的研究工作：一、利用分子动力学模拟的方法考察Tat与P-TEFb之问的相互作用,应用MM-PBSA/GBSA方法计算复合物体系的结合自由能,通过基于氨基酸残基的能量分解来探究体系中蛋白质之问的相互作用机理。模拟实验获得了结合位点处详细的结构和能量信息,根据Tat·P-TEFb体系的动力学结构信息和残基能量分解结果预测了P-TEFb结构中可能的活性位点。模拟计算的结果为指导药物设计奠定了基础。二、开展对P-TEFb·Flavopiridol复合物的分子动力学模拟研究,在此基础上利用MMPBSA/GBSA方法计算体系的结合自由能,探究分子问的相互作用,获得了结合位点处详细的结构和能量信息。P-TEFb与夫拉平度相互作用的结合位点是抑制HIV-1的重要活性位点,模拟结果对于理解蛋白质的活性位点和设计类似的小分子抑制剂具有重要的意义。三、通过抗禽流感病毒H5N1药物的虚拟筛选研究,分析了H5N1病毒RNA聚合酶结构中PA亚基碳端和PB1亚基氮端相互作用机理,并且以PA亚基碳端为药物作用的靶点进行了780多万个小分子的高通量分子对接实验,筛选得到了具有一定抑制活性潜能的类药小分子。虚拟筛选研究的结果对于抗禽流感病毒H5N1药物的研发具有重要的参考价值。