癌症是在各类型疾病中致死率仅次于心血管疾病的公共健康问题,极大地威胁着人类的生命健康。食管癌的死亡率全球排名第八,是致死率极高的一种癌症。治疗食管癌的手段仍然屈指可数。除了放疗,顺铂与5-氟尿嘧啶的组合仍是指导治疗食管癌的一线用药,但其对患者产生的毒副作用不仅折磨病人的身体,更使精神招致摧残。因此寻找药效强、副作用小的新型靶向治疗药物迫在眉睫。乙醚、氯丙嗪、阿司匹林、青霉素、吗啡的发现成为药理学或医学史上的里程碑事件。天然产物是大自然合成的化合物,可能具有独特的药理作用和作用机制,因此以天然产物为开端,寻找其优化产物将是药理学研究的重要前提。本论文旨在解决癌症相关问题,运用交叉学科手段开展了抗肿瘤活性化合物的制备、活性比较及药理作用研究。首先,简略地概述了松香中分离寻找具备抗肿瘤活性的化合物并经活性筛查锁定化合物SX6。根据电子等排原理和活性基团拼接原理有目的性地对SX6进行系列结构修饰和制备了50个SX6衍生物。经过CCK-8体外活性筛选寻找出活性更好的化合物SXH23,并以RNA测序、生物信息学分析、细胞周期检测、蛋白免疫印迹法等手段深入探究药物分子通过影响细胞周期和mTOR信号通路抑制KYSE-30食管癌细胞生长。根据日本琵琶甲虫“消炎、消包块”的功效出发,推测该昆虫可能含有抗肿瘤的活性物质,经过系统性分离和生物活性筛选研究得到一具有优异抗肿瘤药理活性的化合物JKW14。因其化学结构的平面线溶解性甚低,而且其相邻的酚羟基导致化学稳定性不佳。因此,我们基于上述事实和讨论其构效关系的目的设计和制备30个JKW14衍生物,在保持其分子基本骨架前提下进行了针对性修饰,结合生物活性筛选,为后期的成药提供坚实的理论基础。综上所述,本研究以从中药材中发现的具有抗肿瘤活性的天然活性分子出发,通过定向的结构修饰优化并加以生物活性筛选,以获得更佳抗肿瘤活性的化合物,并有望成为具备成药性的先导化合物。本研究将为深入研究高活性化合物的作用机制提供了重要结构基础。