目的： 本研究拟从探讨黄酮类化合物调血脂作用角度出发，分别探讨了桑椹中黄酮类的超声辅助提取，几种黄酮类化合物急性调血脂作用的筛选，并通过建立实验性高胆固醇血症家兔模型，研究新黄酮类化合物DA-1的调血脂作用及机制，并对其不良反应和毒性进行初步检测，通过临床前药理研究为DA-1可能进行的临床试验提供参考。 方法： (1)采用超声波提取法从桑椹果粉中提取总黄酮，以芦丁标准曲线法测定黄酮含量，并以正交试验法确定桑椹总黄酮的最佳提取工艺。 (2)将80小鼠随机分为正常组，高脂模型组，水飞蓟素组，桑椹黄酮提取液低剂量组(100mg·kg-1·d-1)，桑椹黄酮提取液高剂量组(200mg·kg-1·d-1)，DA-1组(20mg·kg-1·d-1)，HT-2组(20 mgkg-1·d-1)，DHO2组(20 mg·kg-1·d-1)，每组10只，给药7d后，建立急性高血脂小鼠模型，取血酶法测血清总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c) (3)将48只同本大耳兔分为正常组，高胆固醇血症模型组，阿托伐他汀组(2.5 mg·kg-1·d-1)，DA-1低剂量组(5 mg·kg-1·d-1)，DA-1中剂量组(10 mg·kg-1·d-1)，DA-1高剂量组(20 mg·kg-1·d-1)，每组8只，采用灌喂高脂乳剂的方法建立实验性高胆固醇血症家兔模型。给药2w和4w后，酶法测定血清FC、TG、LDL-c、HDL-c，并根据公式计算AI、CHO-R。末次给药后，取肝、腹主动脉及腹部脂肪，称肝重及脂肪重，计算肝指数及脂肪指数。病理切片观察肝脏及动脉形态学变化。免疫组化法检测肝脏LDLR的表达水平，黄嘌呤氧化酶法测定血清SOD活性、TBA法测定血清MDA含量，硝酸还原酶法测定血清NO浓度。 (4)50mg/kg、150mg/kg灌喂DA-1四周后，测定大鼠肝肾功能指标，考察DA-1对肝肾功能的影响。一次性给小鼠灌胃DA-1(6g/kg)、大鼠灌胃DA-1(4g/kg)，连续14天观察动物的状态及死亡状况。 结果： (1)超声波法提取桑椹总黄酮的最佳工艺条件为A2B1C2D3，即在料液比为1：10，提取时间为40min，混合比为1：3，提取温度为70℃的提取条件下，相对提取率为90.2％。 (2)急性调血脂实验表明，桑椹黄酮提取液(200mg·kg-1·d-1)、DA-1、HT-2、DHO2均可以显著降低小鼠血清TC及LDL-c(p<0.05，p<0.01)，但是桑椹黄酮提取液在100 mg·kg-1·d-1剂量条件下调血脂效果不显著(p>0.05)。 (3)高胆固醇血症家兔模型实验表明，DA-1在10 mg·kg-1·d-1、20mg·kg-1·d-1的剂量条件下，能够显著降低高胆固醇血症家兔血清TC及LDL-c水平(p<0.05，p<0.01)，但在5 mg·kg-1·d-1剂量条件下，在4w时，不能有效降低TC及LDL-c，各组之间具有明显的量效关系。DA-1三个剂量组均能显著降低高胆固醇血症模型家兔的AI及CHD-R(p<0.05，p<0.01)，并呈明显的量效关系。同高胆固醇血症模型组相比，DA-1能显著升高血清NO浓度(p<0.01)，且三个剂量组呈量效关系。同高胆固醇血症模型组相比，DA-1能够有效提高血清SOD活性，并降低血清MDA含量(p<0,05，p<0.01)，且三个剂量组呈量效关系。LDLR表达结果显示，高胆固醇血症模型组与DA-1低剂量组LDLR表达呈弱阳性(+)，DA-1中剂量组呈中度阳性(++)，而DA-1高剂量组和阿托伐他汀组表达明显高于其余各组，呈强阳性(+++)。连续灌胃50mg/kg、150mg/kgDA-1四周，大鼠肝功能和肾功能未见异常。急性毒性实验表明：小鼠和大鼠14d内无死亡，其体重、血液生化指标均正常，主要器官病理学检测未见异常。DA-1对两种性别小鼠、大鼠的急性毒性经口服最大耐受剂量分别大于6g/kg、4g/kg。 结论： [1]桑椹中含有丰富的黄酮类物质，超声波法提取桑椹总黄酮的最佳工艺条件是料液比为1：10，提取时间为40min，混合比为1：3，提取温度为70℃的提取条件下，相对提取率为90.2％。 [2]桑椹黄酮提取液、DA．1、HT-2及DHO2均能有效降低急性高脂血症小鼠血清TC及LDL-c水平，初步证明其调血脂作用。 [3]DA-1能够显著降低高胆固醇血症家兔血清rc、LDL-c水平，并明显的量效关系，表明DA-1具有良好的调血脂作用。 [4] DA-1能够升高血清NO，降低AI及CHD-R，提示可能预防因高脂血症诱发的心血管疾病。[5]DA-1可明显降低血清中MDA含量，增加SOD活性，有较好的抗脂质过氧化作用，暗示DA-1可能是通过增加SOD活性，减少MDA的生成，提高对体内氧化自由基的清除作用，减少脂质过氧化物反应，从而从一定程度上会起到预防动脉粥样硬化形成的作用。 [6] DA-1能够有效上调肝脏LDLR表达，暗示其降低血中LDL-c的机制可能是，通过某种机制上调高胆固醇血症家兔肝脏LDLR的表达，使肝脏LDLR的数量和活性升高，加快了血中LDL的清除。 [7]DA-1不良反应小、毒性低，可能发展成为一个有前景的调脂抗氧化新药用于临床，值得对其进行深入研究。