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一、研究背景多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。异常浆细胞及其产物导致MM患者一系列靶器官功能异常和临床表现。包括骨破坏（骨痛和骨折）、肾功能损害、高钙血症、贫血和感染风险增加。其他少见的症状有凝血功能异常、神经损害及高黏滞血症等。MM占全部恶性肿瘤的1%;是血液系统发病率居第二位的恶性肿瘤,占比约13%[1]。主要发病人群为老年人,诊断的中位年龄为70岁[4]。近年来,由于自体干细胞移植技术的成熟,以及蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新型药物的应用显著延长了MM患者的无进展生存期（improving progression-free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）。有报道称,在60岁以下的患者中,10年存活率约为30%[5]。化疗药物的发展与应用极大改善了肿瘤患者的生存率,延长了肿瘤患者的生存期,但化疗相关副作用,特别是心脏副作用,极大的影响了肿瘤患者的生活质量以及生存率。研究表明,接受过化疗的患者心血管相关死亡的风险高于肿瘤复发的风险[7]。随着MM患者PFS和OS的延长,如何降低治疗相关副作用,特别是降低心脏毒性,降低心血管不良事件的发生率是当前多发性骨髓瘤治疗中值得关注的问题。目前研究表明,MM患者合并心血管基础疾病比例较大,MM患者发生心血管不良事件（cardiovascular adverse events,CVAEs）比例较高。心血管不良事件的发生对MM患者的生存率产生极大的影响。而目前对于MM患者心血管不良事件的早期识别、监测指标尚无明确指南及共识,尚需进一步临床研究确立。二、研究目的1、明确多发性骨髓瘤化疗后心血管不良事件的发生率,探究多发性骨髓瘤化疗后发生CVAEs相关的危险因素,发生不同级别CVAEs的危险因素。2、探究发生CVAEs与疾病复发是否有相关性,发生CVAEs对多发性骨髓瘤患者的无进展生存期（Progression-Free-Survival,PFS）的影响。三、研究方法对在2018年6月30日至2019年12月31日期间,海军军医大学第二附属医院规范化疗4周期以上的患者进行回顾性病例对照研究。确立纳入及排除标准,随后从医院的HIS病历系统中收集纳入研究的多发性骨髓瘤患者的姓名、性别、出生年月、身高、体重、BMI、体表面积、联系电话、家庭住址等情况。收集符合纳入标准的患者的诊断信息,Durie-Salmon分期、ISS分期、m SMART危险分层、吸烟史、饮酒史、既往高血压、冠心病、糖尿病、血脂异常、既往脑梗死病史情况、既往用药史（抗血小板药物、ACEI/ARB类药物、β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、降脂药物等）、首次入院初测血压、心率情况,治疗前心电图（包括PR间期、QRS时限、QT间期）、心超（包括瓣膜、结构情况、LVEF、左房内径、室间隔厚度、左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、左室后壁厚度、左心室重量）以及实验室指标（C反应蛋白、血红蛋白、肌钙蛋白、BNP、谷丙氨酸转移酶、谷草氨酸转移酶、白蛋白、尿酸、肌酐、GFR、电解质、β2微球蛋白水平）,随访具体化疗方案、化疗周期数及应用时间、首次发生心血管不良事件（CVAEs）的发生时间及级别、4周期疗效评价。MM诊断分期标准采用国际通用的Durie-Salmon分期、国际分期体系（ISS）分期体系,细胞遗传学危险分层采用m SMART危险分层,即mayo更新的m SMART3.0版本。疗效评价标准、复发标准采用2017年修订的中国多发性骨髓瘤诊治指南规定的疗效评判标准,患者化疗后疗效评价标准主要包括9个级别:严格意义的完全缓解（s CR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、临床复发、CR后复发。心血管不良事件评价标准采用常见不良事件评价标准5.0版,进行心血管不良事件的发生以及分级情况的确定。纳入的不良事件包括病窦综合征、窦性心动过缓、窦性心动过速、房颤、心房扑动、阵发性房性心动过速、室上性心动过速、室性心律失常（室颤、室性心动过速）、心脏停搏、完全性房室传导阻滞、I度房室传导阻滞、莫氏I型/莫氏II型房室传导阻滞、心跳骤停、心源性胸痛、发绀、心力衰竭、左心室收缩功能不全、右心室功能不全、心肌梗死、心肌炎、心包积液、心包填塞、心包炎、限制性心肌病、三尖瓣疾病、主动脉瓣膜疾病、肺动脉瓣疾病、二尖瓣疾病。主要分为5级,本研究划分1-2级、3-5级两个级别,1-2级为存在影像学证据,但无症状,无需治疗或干预,3-5级为需要治疗及干预或死亡。所有数据均在SPSS 19.0软件上进行分析,P<0.05有统计学意义。四、研究结果（一）发生CVAEs相关性指标分析根据纳入排除标准,本研究最终共纳入202例接受多发性骨髓瘤联合化疗的患者。根据随访期间有无发生CVAEs将纳入的MM患者分为发生CVAEs组和未发生CVAEs组,发生CVAEs组患者57例,未发生CVAEs组患者145例。对两组患者的一般临床资料、基线心血管相关检查数据、基线实验室监测数据、化疗方案、4周期疗效评价进行单因素及多因素Cox回归分析,结果显示,年龄、吸烟史、基线血压升高、基线左心室质量指数升高是发生CVAEs的独立危险因素（P<0.05）。绘制连续性变量年龄及左心室质量指数（LVMI）的ROC曲线结果显示,年龄的截断值为56.5岁（敏感性86.00%,特异度57.20%）;LVMI的截断值为111.77g/m2（敏感性31.60%,特异度82.80%）。（二）发生CVAEs患者的预后分析比较发生CVAEs组与未发生CVAEs组无进展生存时间（PFS）的区别,通过Kaplan Meier生存分析及Log-rank检验结果显示,发生CVAEs组的患者PFS较未发生CVAEs组明显下降。（三）不同级别CVAEs的亚组分析将发生不同级别CVAEs患者分成1-2级CVAEs亚组和3-5级CVAEs亚组,经单因素及多因素Cox回归分析显示,治疗前左心室质量指数（LVMI）是发生高级别（3级以上）CVAEs的独立危险因素。发生1-2级CVAEs组的患者治疗前LVMI较发生3-5级CVAEs组患者高。绘制LVMI的ROC曲线提示LVMI的截断值为93.45g/m2（敏感性78.10%,特异度56.00%）。五、研究结论1、本研究纳入多发性骨髓瘤治疗的患者随访13.07±9.72月,中位随访时间为13个月,结果显示,心血管不良事件发生率为28.22%;最常见的心血管不良事件类型为心力衰竭,占比45.61%;5级心血管不良事件（死亡）占发生心血管不良事件总人数的7.02%,且主要原因为心力衰竭。心血管不良事件中新发心血管事件最多,占比71.93%,其中新发心力衰竭人数最多,占比48.78%;2、年龄、吸烟史、基线血压升高、基线左心室质量指数升高是多发性骨髓瘤患者接受化疗发生心血管事件的独立危险因素;基线左心室质量指数升高可能还意味着发生更严重的心血管事件;3、发生过心血管事件的多发性骨髓瘤患者无进展生存期也较短,可能预示着疾病复发率较高。